Hace tiempo establecido en su India natal como uno de los actores más prominente y famoso del país, Irrfan Khan está causando impacto en la audiencia occidental con sus elogiadas actuaciones más recientes. Khan protagonizó "En terapia" su trabajo más reciente, un drama galardonado con un Globo de Oro®. En su tercera temporada, Khan interpreta a Sunil, un hombre que ha enviudado recientemente y emigrado desde Calcuta para vivir con la familia de su hijo en Brooklyn y choca con el estilo de vida en América. Khan coprotagoniza la serie de HBO junto a Gabriel Byrne y Dianne Wiest.

También protagonizó el filme ganador de un Oscar®, Slumdog Millionaire de Danny Boyle. En el papel de inspector de la policía Khan proporciona una interpretación sensible de la corrupción y, como parte del elogiado reparto, recibió un premio Screen Actors Guild al Mejor reparto coral.

Previamente, había coprotagonizado Viaje a Darjeeling de Wes Anderson junto a Owen Wilson, Adrien Brody y Jason Schwartzman; y Un corazón invencible de Michael Winterbottom junto a Angelina Jolie. En 2006, protagonizó El buen nombre de Mira Nair, por la que recibió una nominación a un premio Independent Spirit. También actuó en el año 2007 en Life in a Metro, por la que ganó un premio Filmfare. En 2011 recibió el galardón Padma Shri, uno de los más altos honores que se dan en India por contribuciones extraordinarias.

Khan obtuvo elogios internacionales por su papel en El guerrero (The Warrior). Un filme en torno a la India feudal en el Estado de Rajasthan, interpretando a Lafcadia, un fiero guerrero que abandona a su cruel y sádico Señor, quien reina imponiendo el terror a todos, y decide dejar de lado su espada para buscar la paz en su pueblo. El guerrero (The Warrior) ganó dos premios BAFTA. También interpretó el papel principal en Maqbool, adaptación de Macbeth de Shakespeare y elogiada por la crítica, así como el filme de Bollywood, Haasil. Por su actuación en Maqbool fue nominado a los premios Screen Weekly y Zee Cine; y por su papel en Haasil fue nominado a los premios Screen Weekly, Zee Cine y Filmfare. Otros filmes de Khan incluyen, Ek Doctor Ki Mauth, Rog, Acid Factory, New York, Paan Singh Tomar y New York, I Love You.

Tras adentrarse en televisión, Khan ha protagonizado muchas series en India tales como "Chanakya," "Sara Jahan Hamara," "Banegi Apni Baat," "Chandrakanta," "Star Bestsellers," "Sparsh," "Darr," "Kahkashan," "Mano Ya Na Mano," y "Kyaa Kahein."

Khan obtuvo una beca en National School for Drama y tras graduarse comenzó a actuar en televisión y teatros. Nacido en Jaipur, está casado con la escritora Sutapa Sikdar. Actualmente reparte su tiempo entre India y Los Ángeles.