Isabelle Huppert estudió ruso en Langues O', Instituto Nacional Francés de Idiomas y Civilizaciones Orientales mientras, simultáneamente, tomaba clases en la Escuela Nacional de Artes y Técnicas Teatrales, conocida familiarmente como École de la rue Blanche, y en la Academia Nacional de Arte Dramático, donde fue alumna de Jean-Laurent Cochet y de Antoine Vitez.

En el cine, llamó la atención por primera vez por sus actuaciones en Going Places, de Bertrand Blier; en Aloïse, dirigida por Liliane de Kermadec; y en El juez y el asesino de Bertrand Tavernier. Su labor en La encajera, de Claude Goretta, le valió el BAFTA a la Mejor Promesa. Su estrecha relación con Claude Chabrol le permitió abordar una amplia variedad de géneros cinematográficos: comedia (The Swindle), drama (Story of Women), cine negro (Gracias por el chocolate), adaptación literaria (Madame Bovary) e, incluso, ficción política (Borrachera de poder). Bajo su dirección, recibió varios premios por su labor: Mejor Actriz en el Festival de Cannes por Violette Nozière; en el Festival de Cine de Venecia por Story of Women; en el Festival Internacional de Cine de Moscú por Madame Bovary; y Mejor Actriz en el Festival de Cine de Venecia y el César a la Mejor Actriz por La ceremonia.

Isabelle Huppert ha trabajado con directores como Jean-Luc Godard, André Téchiné, Maurice Pialat, Patrice Chéreau, Michael Haneke, Raoul Ruiz, Benoît Jacquot, Jacques Doillon y Claire Denis, así como Christian Vincent, Diane Kurys, Caroline Huppert, Laurence Ferreira Barbosa, Olivier Assayas, François Ozon, Anne Fontaine, Eva Ionesco, Joachim Lafosse, Serge Bozon, Catherine Breillat, Guillaume Nicloux y Samuel Benchetrit. Asimismo, ha trabajado con importantes directores de renombre internacional como Michael Cimino, Joseph Losey, Otto Preminger, the Taviani Brothers, Marco Ferreri, Hal Hartley, David O'Russell, Werner Schroeter, Mauro Bolognini and Andrzej Wajda, Marco Bellocchio y, más recientemente, con Rithy Panh, Brillante Mendoza, Joachim Trier y Hong Sang Soo.

El Festival de Cine de Venecia la honró con el León de Oro por su labor en Gabrielle, de Patrice Chéreau, y también por su trayectoria.

En el Festival de Cine de Cannes, Huppert recibió el premio a la Mejor Actriz en dos ocasiones (la segunda por La pianista, de Michael Haneke); ha formado parte del jurado y ejercido de maestra de ceremonias; y en la edición número 62 de este prestigioso festival fue presidenta del jurado.

En paralelo con el cine, Isabelle Huppert ha tenido una prolífica carrera teatral en Francia y en el resto del mundo. Actuó bajo la dirección de Bob Wilson (Orlando, de Virginia Woolf, Cuarteto, de Heiner Müller), de Peter Zadek (Measure for Measure, de Shakespeare), de Claude Régy, (4.48 Psychosis, de Sarah Kane; Joan of Arc at the Stake, de Paul Claudel). También trabajó en Medea, de Eurípides, dirigida por Jacques Lassalle, especialmente en el Festival de Aviñón; Hedda Gabler, de Henrik Ibsen, dirigida por Eric Lacascade; A Streetcar, obra derivada de Un tranvía llamado deseo de Tennessee Williams, por el director Krzysztof Warlikowski en el Teatro Odéon y en una gira por Europa y otros países del mundo; The Maids, de Jean Genet, dirigida por Benedict Andrews, con Cate Blanchett en Sydney Theatre Company y en el City Center de Nueva York junto con el Lincoln Center Festival; y Les Fausses Confidences, de Marivaux, dirigida por Luc Bondy en el Teatro Odéon y de gira por Europa. Esta temporada, está interpretando a Phaedra(s), escrita por Wajdi Mouawad, Sarah Kane, y J. M. Coetzee y dirigida por Krzysztof Warlikowski. Recientemente recibió un premio de honor Molière por su toda carrera y el "XVI Prix Europe pour le Théâtre" en Roma.

Elle, dirigida por Paul Verhoeven, se presentó en el Festival de Cine de Cannes. Por su actuación, Huppert recibió varios premios en los Estados Unidos, incluyendo el Gotham, el Globo de Oro y el Independent Spirit y, además, fue nominada al Oscar a la Mejor Actriz y ganó el premio César a la Mejor Actriz en Francia.

Rodó su cuarta película con Michael Haneke, Happy End, que se presentó en el Festival de Cine de Cannes en 2017.

Recientemente, se han estrenado varias películas de la actriz entre las que figuran, Eva, dirigida por Benoit Jacquot; La cámara de Claire, de Hong Sangsoo; y Madame Hyde, dirigida por Serge Bozon, por la que ganó el premio a la Mejor Actriz en el Festival de Cine de Locarno.

Isabelle Huppert es oficial de la Orden Nacional del Mérito de la Legión de Honor, oficial de la Orden Nacional del Mérito y comandante de la Orden de las Artes y las Letras.