Isiah Whitlock Jr. es un veterano dentro del mundo del teatro, del cine y la televisión.

Recientemente Whitlock ha participado, con un papel protagónico, en Da 5 Bloods: Hermanos de armas de Spike Lee.

Actualmente está grabando, junto a Brian Cranston, la serie de televisión Your Honor.

Otros de sus créditos cinematográficos más destacados son Infiltrado en el KKKlan, Peter y el dragón, Convención en Cedar Rapids y la voz de River Scott en Cars 3.

Además, se le puede ver en Nola Darling de Spike Lee, CHiPs, loca patrulla motorizada dirigida por Dax Shepard y Person to Person dirigida por Dustin Guy Defa.

Otros títulos de su filmografía incluyen Chi‐Raq dirigida por Spike Lee, El profesor dirigida por Tony Kaye, La última noche y Ella me odia, ambas escritas y dirigidas por Spike Lee, Ejecutivos agresivos, All Square, Estafadores, Los amos de Brooklyn, Twelve, Calle principal, Asfixia, 1408, Encantada: La historia de Giselle, Retrato de April, Todos dicen I Love You, La trama, Eddie y Uno de los nuestros.

En televisión, Whitlock interpretó al senador Clay Davis en la aclamada serie The Wire, al detective Burl Loomis en la serie The Good Cop, junto a Josh Groban, Tony Danza y Monica Barbaro.

Apareció en la serie La niebla y Survivor's Remorse, y también interpretó el papel de Gunnar en el episodio piloto de Thin Ice.

Tuvo un papel recurrente, como el Secretario de Defensa General George Maddox, en la comedia ganadora de un Emmy Veep.

También interpretó a Bob Harris, personaje recurrente dentro de la serie Lucky 7.

Otras de las numerosas series de televisión en las que ha aparecido son: Elementary, Atlanta, Lucifer, Sin límites, The Carmichael Show, Ley y orden: Acción criminal, Ley y orden: Unidad de víctimas especiales, The Blacklist, Gotham, Louie, Smash, Chappelle`s Show, Rubicón, Meet the Browns, Human Giant, New Amsterdam, Madigan Men, Wonderland, Sombras de Nueva York, el documental Liberty, así como Turno de guardia y Ed.

En 2002 fue nominado a un premio Lucille Lortel como Mejor Actor Destacado por su trabajo en Four, que disfrutó de una próspera carrera fuera de Broadway en el Manhattan Theatre Club.

The Iceman Cometh, Merchant of Venice y Mastergate se encuentran entre sus créditos de Broadway, mientras que Farragut North, The Cherry Orchard, Everything That Rises Must Converge, Up Against the Wind, A Lesson Before Dying, High Life, Edmond, The American Clock, White Panther y The Illusion son sus créditos fuera de Broadway.

También participó en la gira nacional de la obra The Piano Lesson, en el papel principal de Boy Willie.