Jason Mantzoukas se ha hecho un nombre como actor y guionista cómico en clubes de monologuistas y televisión. Recientemente, ha aparecido en varios largometrajes, entre ellos, Trainwreck: My Life as an Idiot (2007), que protagoniza Sean William Scott; y Baby Mama (2008), que protagonizan Tina Fey y Amy Poehler.

Mantzoukas está coescribiendo actualmente The Donor, un largo para Busboy Productions, de Jon Stewart. También se está procediendo con un previo guión de largo en Summit Entertainment, con Scot Armstrong comprometido en la producción.

Mantzoukas y su compañera de escritura de guiones e interpretación, Jessica St. Clair irrumpieron en televisión con un piloto para Comedy Central basado en su aplaudido show de sketches: I Will Not Apologize. Posteriormente, protagonizaron y produjeron un piloto para HBO basado en su popular show de UCB, We Used to Go Out. Más recientemente, la NBC ha adquirido Mantzoukis’ Off Duty (2009), otro guión para piloto.

Mantzoukas comenzó a actuar en el Middlebury College de Vermont. Tras haberse traslado a Nueva York, él y su compañera de interpretación y guiones, Jessica St. Clair, rápidamente devinieron integrados como habituales del Upright Citizens Brigade Theatre, donde actuaron, mejoraron y perfilaron la comedia durante años. Considerados «los siguientes Mike Nichols y Elaine May» por Variety en su lista de los «Diez cómicos a ver» de 2003, la pareja actuó con su show de sketches, I Will Not Apologize, en el Festival de artes cómicas de Estados Unidos de la HBO, donde se lo consideró «pesadillescamente surreal» por parte de Time Out, NY.