Jay Mohr se subió a las tablas por primera vez como cómico monologuista a la temprana edad de dieciséis años y pronto llamó la atención del público con sus desternillantes parodias de Christopher Walken, Tracy Morgan, Al Pacino, Robert De Niro, Norm MacDonald e Ina Garten desde The Food Network. Dos décadas después, sigue llenando locales de todo el país con sus actuaciones.
Más recientemente, Mohr protagonizó la exitosa serie de la CBS "Gary Unmarried". Entre sus otros trabajos en televisión destaca su interpretación regular del profesor Rick Payne en la popular serie de la CBS "Entre fantasmas" y el papel protagonista en la serie de la Fox "Action". Además, fue creador, productor ejecutivo y presentador del programa de Comedy Central "Last Comic Standing", que estuvo en el aire durante seis temporadas, además del programa de FOX Sports Net "NFL This Morning" y narrador del galardonado "Beyond the Glory". Además, Mohr fue productor ejecutivo y presentador del original programa cómico/musical/deportivo semanal de ESPN "Mohr Sports".
Irónicamente, llegó a su primer papel protagonista importante como un agente deportivo rival de Tom Cruise en la exitosa "Jerry Maguire", a la que siguió la interpretación de un conmovedor chico bueno junto a Jennifer Aniston en "Novio de alquiler". Sus otros trabajos incluyen "Jugando con el corazón", "Suicide Kings", "Seeing Other People", "La apuesta perfecta", "Los amigos del novio", "Cadena de favores", "Dueños de la calle" y "Viviendo sin límites", además de los protagonistas cómicos de "Kings Ransom" y "¿Cuándo llegamos?"
El segundo libro de Mohr, No Wonder My Parents Drank, una narración irreverente de sus experiencias como padre, se publicó en mayo. Gasping for Airtime, unas memorias de sus dos años en las trincheras como guionista y actor de "Saturday Night Live", se publicó en 2004.