Jenifer Lewis es una de las rostros más familiares de Hollywood, con más de 300 apariciones en cine y televisión. Conocida como "la madre negra de Hollywood", Jenifer actualmente actúa como estrella invitada en el exitoso programa Black-ish (ABC), en el papel recurrente de "Ruby", la madre del personaje de Anthony Anderson y la ex mujer del personaje de Laurence Fishburne.

En abril de 2014 recibió una emocionante ovación tras cantar con la orquesta New York Pops en el Carnegie Hall.

Recientemente, Jenifer apareció en En qué Piensan los Hombres, Think Like A Man Too (Sony Pictures) y Ligera de equipaje (Fox Searchlight.) The Magic City, una película independiente por la que Jenifer recibió el premio a Mejor actriz en el Festival de cine de BronzeLens, se estrenará en 2015.

Jenifer ofreció interpretaciones legendarias como la madre de Tina Turner en Tina y en La mujer del predicador como la madre del personaje de Whitney Houston. Interpretó a la afligida madre, "Candace", junto a Matt Damon en Más allá de la vida de Clint Eastwood y para el director Tyler Perry, Jenifer creó los inolvidables personajes en La gran reunión de Madea y Meet the Browns. En la película Náufrago, Jenifer interpreta a la jefa de Tom Hanks.

En el cine de animación, la única y reconocible voz de Jenifer es adorada por los fans de Disney en todo el mundo gracias a papeles como "Flo" en Cars y "Mama Odie" en Tiana y el sapo.

Los papeles de Jenifer en televisión han abarcado desde apariciones habituales como "Tía Helen" en El príncipe de Bel-Air hasta papeles como estrella invitada en Friends, Boston Legal y Girlfriends. Durante seis temporadas, Jenifer interpretó a "Lana Hawkins" en la exitosa serie de Lifetime Doctoras de Philadelphia.