Jennifer Jason Leigh saltó a la fama junto a Sean Penn, Phoebe Cates y Nicolas Cage en Aquel Excitante Curso de Amy Heckerling. Seis años más tarde, se llevó los premios a Mejor Actriz de Reparto del New York Film Critics Circle y el Boston Society of Film Critics por su interpretación en Última Salida, Brooklyn de Uli Edel y Miami Blues de George Armitage.

Poco después, Leigh protagonizó los largometrajes de Robert Altman Vidas Cruzadas y Kansas City, El Gran Salto de Joel y Ethan Coen, Mujer Blanca Soltera Busca… de Barbet Schroeder, EXistenZ de David Cronenber, En Carne Viva de Jane Campion, Washington Square de Agnieszka Holland y Camino a la Perdición de Sam Mendes. Ha participado también en Rush de Lili Fini Zanuck, Llamaradas de Ron Howard, The Big Picture de Christopher Guest, El Maquinista de Brad Anderson y Palíndromos de Todd Solondz.

Jennifer estuvo nominada al Oscar, Globo de Oro, BAFTA y al Premio Critic’s Choice y se llevó el galardón del National Board of Review a Mejor Actriz de Reparto, el Premio The San Diego Film Critics Society, el Premio Online Film & Television Association y el Premio North Texas Film Critics Association por su impresionante actuación en Los Odiosos Ocho de Quentin Tarantino, en el que interpreta el papel protagonista, Daisy Domergue.

Por su trabajo en Anomalisa, el novedoso largometraje de animación escrito por el oscarizado guionista Charlie Kaufman y dirigida por Charlie Kaufman y Duke Johnson, Jennifer recibió una nominación el Premio Independet Spirit en 2015 a Mejor Actriz de Reparto, además de una nominación al Premio Annie.

Leigh hizo su debut como guionista y directora en 2001 con The Anniversary Party, película que coescribe, coprotagoniza y codirige junto a Alan Cumming.

En Broadway ha participado en Cabaret, dirigida por Sam Mendes, y Proof de David Auburn. En 2006 protagonizó la versión americana de Abigail’s Party de Mike Leigh para The New Group y la obra de radio Anomalisa, escrita y dirigida por Charlie Kaufman en el Royce Hall de UCLA en Los Angeles.

Leigh protagonizó Margot y la Boda de Noah Baumbach junto a Nicole Kidman y Jack Black, Synecdoche, New York de Charlie Kaufman con Philip Seymour Hoffman y Catherine Keener y Greenberg, que también produjo junto a Scott Rudin.

Su interpretación en La Sra. Parker y el Círculo Vicioso de Alan Rudolph le valió una nominación al Globo de Oro, el Premio a Mejor Actriz de la National Society of Film Critics y su primera nominación al Premio Independent Spirit.

Leigh ganó el Premio New York Film Critics Circle a Mejor Actriz y el del Festival de Cine de Montreal, así como una nominación al Independent Spirit por su interpretación en Georgia. La cinta la dirigió Ulu Grosbard, la produjo Leigh y la escribió su madre Barbara Turner.

Más recientemente, Leigh ha protagonizado Aniquilación de Alex Garland, A la Sombra de Kennedy de Rob Reiner y Patrick Melrose para Showtime junto a Benedict Cumberbatch.

Leigh protagoniza en la actualidad la serie de Netflix Atípico.