Jenny Slate debutó en la gran pantalla en la aclamada Obvious Child, de Gillian Robespierre, estrenada en el Festival de Sundance 2014, por la que fue galardonada con el Premio Selección de la Crítica de Cine a la Mejor Actriz y con el Premio Virtuoso 2015 en el Festival Internacional de Santa Bárbara. Asimismo, fue nominada al Premio Espíritu Independiente a la Mejor Intérprete Femenina y al Premio Gotham a la Actriz Revelación. Las revistas The New York Times, TIME, Variety y W Magazine la incluyeron en sus listas de Mejores Actrices del Año.

Ha estrenado recientemente Un don excepcional, de Marc Webb, con Chris Evans y Octavia Spencer.

Ha vuelto a reunirse con los cineastas de Obvious Child, Gillian Robespierre y Elisabeth Holm, para rodar Landline, estrenada en el Festival de Sundance 2017.

Otros próximos estrenos suyos son Aardvark, con Jon Hamm y Zachary Quinto; The Polka King, con Jack Black, presentada en el último Festival de Sundance, y Brain on Fire, con Chloë Grace Moretz.

Hace poco la hemos visto en Joshy, con Thomas Middleditch, y en My Blind Brother, con Adam Scott.

Prestó su voz a la alcaldesa Bellwether en la película de animación Zootrópolis, de Walt Disney Pictures, que recaudó mil millones de dólares en todo el mundo, y a Gidget en Mascotas, con una recaudación mundial que supera los 875 millones de dólares. Hace poco la hemos oído como Harley Quinn en Batman: La LEGO película, con Will Arnett.

En televisión ha actuado en "House of Lies", protagonizada por Don Cheadle; "Kroll Show", de Comedy Central, con Nick Kroll, y "Parks and Recreation", con Amy Poehler. Es la voz de Tammy en "Bob's Burgers", y ha trabajado en "Married", "Brooklyn Nine-Nine", "Girls", "Bored to Death", "Saturday Night Live" y "Hello Ladies".

Es la cocreadora, con Dean Fleischer-Camp, de los cortometrajes "Marcel the Shell with Shoes On", una verdadera sensación en Internet. La primera entrega tuvo 28 millones de visualizaciones en YouTube y se convirtió en una novela - también coescrita por ella y Fleischer-Camp - que llegó a la lista de superventas del New York Times. Han escrito un segundo libro titulado Marcel the Shell: The Most Surprised I've Ever Been".