Con un impresionante currículo que abarca tanto el cine como la televisión, Jerry O'Connell se ha revelado como uno de los talentos más versátiles y solicitados de Hollywood. En Piraña 3D O'Connell interpreta a Derrick Jones, un cámara y aspirante a director de cine con una energía muy agresiva y depredadora que hace de él una especie de piraña humana. O'Connell ha regresado recientemente a la televisión con la esperada serie dramática de la cadena CBS «The Defenders», junto a Jim Belushi. En ella interpreta a Pete Kaczmarek, un abogado cuya pasión por la ley sólo se equipara a su amor por los coches veloces, las mujeres bellas y la ropa cara. Kaczmarek y su socio, Nick Morelli (Belushi), dirigen el bufete de abogados Morelli y Kaczmarek, y son dos extravagantes abogados defensores de Las Vegas que lo dan todo por sus clientes.

En 2009, O'Connell apareció en la película de Screen Gems Obsesionada (Obsessed), un thriller de éxito que protagonizó junto a Beyoncé Knowles y Ali Larter. Entre sus trabajos más recientes para el cine se incluyen la comedia romántica independiente Baby on Board, junto a Heather Graham y Laura Flynn Boyle; Míos, tuyos y nuestros (Yours, Mine and Ours); y las películas independientes Diario de un ejecutivo agresivo (Man About Town), junto a Ben Affleck, y Room 6, junto a Christine Taylor.

Para la televisión, O'Connell ha protagonizado junto a Lauren Stamile y Faye Dunaway la película de Lifetime Medianoche en el pantano (Midnight Bayou), basada en un libro de la popular escritora Nora Roberts. Previamente, había protagonizado la exitosa teleserie dramática de la NBC «Crossing Jordan», en la que durante seis temporadas interpretó al detective Woody Hoyt, un personaje que posteriormente saltó a la serie «Las Vegas» (también de la NBC), donde aparecía como pareja romántica de Sam Marquez (Vanessa Marcil). Entre otros de sus trabajos para la televisión se encuentran «Salto al infinito», para la Fox y el canal estadounidense Sci-Fi Channel, el telefilme What the Deaf Man Heard y la miniserie «The '60s».

A los 11 años de edad, O'Connell comenzó su carrera como actor junto a Vern Tessio en Cuenta conmigo (Stand By Me), del director Rob Reiner. Luego, se tomó un descanso de la interpretación y no volvió a dedicarse a ella a tiempo completo hasta terminar sus estudios de Bellas Artes en la Universidad de Nueva York. Al graduarse, retomó su trabajo en el cine, recibiendo fantásticas críticas por su interpretación del quarterback Frank Cushman en el drama protagonizado por Tom Cruise Jerry Maguire. También trabajó en la comedia Canguro Jack (Kangaroo Jack), producida por Jerry Bruckheimer, y Juerga de solteros (Tomcats), para la productora Revolution Studios de Joe Roth. Entre otros títulos protagonizados por O'Connell destacan Scream 2, Ya no puedo esperar (Can't Hardly Wait) y Misión a Marte (Mission to Mars).

O'Connell nació y creció en Nueva York y actualmente reside en Los Ángeles junto a su mujer, la actriz Rebecca Romijn, y sus hijas gemelas.