Joan Cusack ha recibido dos nominaciones a los Premios de la Academia®, una por su interpretación cómica de una secretaria de Staten Island en "Working Girl" (Armas de mujer) junto a Harrison Ford y Melanie Griffith, y la otra por su papel de la novia de Kevin Kline en "In & Out", una película aclamada por la crítica. Recibió el Premio American Comedy a la Mejor Actriz Secundaria en un Largometraje por su papel en "Runaway Bride" (Novia a la fuga), protagonizada por Julia Roberts y Richard Gere. Recientemente fue nominada a los Premios Emmy® por su trabajo en "Peep and the Big Wide World".

Más recientemente, Cusack apareció en "Kit Kittredge: An American Girl" de HBO Films. Ha trabajado en películas como "Friends with Money" (Amigos con dinero), "Ice Princess" (Soñando, soñando... triunfé patinando), "Raising Helen" (Mamá a la fuerza), "School of Rock" (Escuela de Rock), "Arlington Road" (Temerás a tu vecino), "High Fidelity" (Alta Fidelidad), "Cradle Will Rock" (Abajo el telón) y "Where the Heart Is" (La fuerza del amor). También ha trabajado con su hermano John Cusack: "War, Inc.", "Grosse Point Blank" (Un asesino algo especial) y "Martian Child" (El niño de Marte). Su filmografía incluye papeles de mujer fatal cómica en "Addams Family Values" (La familia Addams: la tradición continúa), "Nine Months" (Nueve meses), "The Cabinet of Dr. Ramirez" (El gabinete del Dr. Ramírez), "Corrina, Corrina", "Toys", "Hero", "My Blue Heaven" (Mi querido mafioso), "Men Don't Leave" (los hombres no abandonan), "Broadcast News" (Al filo de la noticia), "Say Anything" (Un gran amor) y "Sixteen Candles" (Dieciséis velas), entre otras.

Las apariciones de Cusack en la pequeña pantalla incluyen un papel habitual en "Saturday Night Live" en la temporada 1985-86 del programa, y un papel protagonista junto a Anne Bancroft en la producción de la BBC "The Mother" de Paddy Chayefsky. También protagonizó la comedia de situación "What About Joan".

El trabajo teatral de Cusack incluye el estreno de "Brilliant Traces" en el Cherry Lane Theatre de Nueva York, "The Road" en La Mama y el papel de Imogen en "Cymbeline" en el Public Theatre de Nueva York.. Hizo el papel de Helena en "El sueño de una noche de verano" en el Goodman Theatre de Chicago, y fue dirigida por Joanne Akalitis en "Lástima que sea una puta".

Cusack estudió interpretación en el Piven Theatre Workshop. Mientras estudiaba en la Universidad de Wisconsin en Madison donde se graduó en Lengua Inglesa, apareció en el grupo de teatro de improvisación "The Ark". Hace poco terminó de rodar "My Sister's Keeper", protagonizada por Cameron Diaz y Alec Baldwin, y la película "Acceptance" basada en la novela de Susan Coll. En la actualidad está produciendo la película "Mars Needs Moms" y "Progress Notes", una comedia de NBC que producirá y protagonizará el próximo otoño en Chicago.