Nacido en Somerset, Inglaterra en 1939, John Cleese es licenciado en Derecho por la Universidad de Cambridge y durante ese tiempo se unió a los legendarios Footlights de dicha institución académica.

Este guionista/actor/productor cómico fue uno de los componentes del innovador grupo Monty Python's Flying Circus. Cleese comenzó su carrera cómica con The Footlights, la conocida sociedad teatral de Cambridge, donde trabajó primera vez con los que luego serían sus compañeros en Monty Python, Eric Idle y Graham Chapman. Otros miembros fueron el futuro colaborador de Cleese (y conocido humorista y entrevistador) David Frost, el futuro director del Royal Shakespeare Company, Trevor Nunn, y el futuro editor del National Lampoon, Tony Hendra. Aunque estudiaba la carrera de derecho, Cleese empezó a escribir guiones cómicos para la radio de la BBC en 1963. Luego conoció a Connie Booth (con quien se casó posteriormente) y a Terry Gilliam (que se convertiría en el miembro americano de Monty Python) mientras estaba de gira con The Footlights Revue en EEUU.

Al regresar a Inglaterra, Cleese consiguió un trabajo como guionista para televisión en "The Frost Report". Él y Chapman colaboraron en varios guiones y teleplays (el piloto para la serie de televisión "Doctor in the House"; material adicional para "Si quieres ser millonario no malgastes el tiempo trabajando" 1970; "The Rise and Rise of Michael Rimmer" 1970) más o menos en la misma época en que se formaba Monty Python's Flying Circus para BBC TV. Posiblemente el más famoso de los Python, Cleese también ha disfrutado de un éxito notable con una serie más convencional pero igualmente desternillante, "Hotel Fawlty" (BBC-2, 1975; BBC-2, 1979), co-escrita por Booth, en la que daba vida a Basil Fawlty, el siempre-frustrado dueño de un hotel turístico, algo así como un Ralph Kramden de clase media al borde de un ataque de nervios.

Cleese apareció en numerosas comedias británicas al margen de Monty Python durante la década de los ochenta, como Privates on Parade (1982), Los desmadrados piratas de Barba Amarilla (1983) y Siempre puntual (1986). También se convirtió en una cara conocida de los anuncios americanos y realizó memorables pequeños papeles en películas de Hollywood, desde El gran golpe de los teleñecos (1981) hasta Silverado (1985) de Lawrence Kasdan, pasando por The Big Picture (1989) y prestó su voz para la película de animación Fievel va a al oeste (1991).

Sin embargo, el mayor éxito de Cleese en la gran pantalla llegó con Un pez llamado Wanda (1988), un taquillazo dirigido por el veterano de Ealing Studio, Charles Crichton. En la comedia, Cleese (que interpretaba a un estirado abogado británico) compartía cartel con Jamie Lee Curtis (una sexy timadora), Kevin Kline (que daba vida a su novio machito) y el ex-Python Michael Palin (como un desternillante y torturado amante de los animales). Además de escribir el guión, Cleese fue también el productor ejecutivo. Esta pequeña joya que apenas costó 7 millones de dólares recaudó más de $200 millones en taquilla. Más tarde apareció en otras películas de menor éxito, como Recién nacido y ya coronado (1993), con Idle y Rick Moranis, una forzada comedia en el espíritu de Monty Python que no llegó a lograr las risas esperadas.

Otras de sus películas son Criaturas feroces, El viento en los sauces, Forasteros en Nueva York, Ella es única, y El mundo nunca es suficiente.

En 2002, Cleese apareció en dos películas tremendamente exitosas. Interpretó a Nick Casi Decapitado en Harry Potter y la cámara de los secretos, y a continuación se dejó ver en la película de acción de James Bond Muere otro día, su segunda película de Bond y su primera vez en el papel de Q (tras el fallecimiento de Llewelyn).

Al año siguiente, el talento de Cleese fue tristemente desaprovechado en su interpretación del formal padre de Lucy Liu en Los ángeles de Charlie. Al límite -una endeble e infantil subtrama a lo "Apartamento para tres" en esta divertida película. Cleese también se unió al reparto de la exitosa serie de la NBC "Will y Grace" en 2003, con apariciones habituales dando vida a Lyle "Finney" Finster -el amado de Karen Walker (Megan Mullally) y padre de la archienemiga de Karen (Minnie Driver). El actor también prestó su altivo tono de voz al personaje del Rey Harold, padre de la Princesa Fiona (Cameron Díaz) en la película de animación Shrek 2 (2004).

Cleese y los demás miembros en vida de la tropa de los Python dieron su bendición a la producción que Eric Idle creó para Broadway titulada Spamalot, un musical basado en su película de 1975 Los caballeros de la mesa cuadrados y sus locos seguidores. Se estrenó en 2005, atrayendo buenísimas críticas y batiendo récords de recaudación. Aunque ninguno de los miembros de Python aparecieron en persona, Cleese proporcionó la voz de Dios para la producción original.