Con una impresionante lista de trabajos elaborados a lo largo de dos décadas, John Cusack se ha convertido en unos de los actores más realizados y respetados de su generación. Se ha ganado tanto el reconocimiento de la crítica como importantes elogios por sus interpretaciones dramáticas y en comedias.

Hoy en día, Cusack está participando en la producción de la película de suspense de Jan de Bont: Stopping Power, que será distribuida por IM Global. En esta película, Cusack interpreta el papel de un piloto de pruebas que se ve metido en una serie de persecuciones a gran velocidad para tratar de salvar a su hija que ha sido secuestrada por un ladrón que ha escapado de la cárcel.

Cusack participará posteriormente en la película de The Weinstein Company: La vida sin Grace, protagonizada por Cusack y producida bajo su empresa New Crime Productions, que fue estrenada en el Festival de Cine de Sundance de 2007 y recibió un "Premio del Público". Cusack interpreta a Stanley Phillips, un joven padre que lleva a sus dos hijas a un viaje intempestivo por carretera tras conocer que su esposa, Grace, ha muerto en servicio en Iraq. La película fue escrita y dirigida por James C. Strouse y será estrenada el 6 de octubre.

Durante el verano de 2007, Cusack protagonizó el éxito de taquilla 1408 para Dimension Films. En esta película, Cusack interpreta el papel de Mike Enslin, un especialista en fenómenos sobrenaturales que se dedica a demostrar que la historia acerca de cierto hotel de Nueva York que tiene fantasmas es sólo un cuento. Para investigar para esta película, Enslin se queda en la famosa habitación 1408, para descubrir de la manera difícil que en realidad los mitos y coincidencias son de hecho una realidad. La película está dirigida por Mikael Hafstrom y la historia ha sido adaptada por Matt Greenberg, Scott Alexyer y Larry Karaszewski a partir de la novela de Stephen King con el mismo nombre.

Recientemente, Cusack terminó la producción de Asesinato en el país del oro negro junto a Joan Cusack, Marissa Tomei, Hilary Duff y Sir Ben Kingsley, también con New Crime Productions. La película fue filmada en Sofía, Bulgaria y está dirigida por Joshua Seftel. Cusack escribió el guión junto con Jeremy Pikser y Mark Leyner. En la película, Cusack interpreta el papel de un asesino a sueldo que ha sido contratado para matar al Presidente de una gran empresa. Ambientada en el futuro en la ciudad desértica de Turagistan, Cusack se ve desgarrado entre la obligación y el amor.

En 2005, Cusack fue protagonista junto a Billy Bob Thornton en la comedia negra: La cosecha de hielo. Basada en una novela de Scott Phillips, Harold Ramis dirigió la película para Focus Features. El año anterior, en El jurado, protagonizó junto a leyendas de Hollywood como Gene Hackman y Dustin Hoffman. La película se basó en la novela de éxito de John Grisham con el mismo nombre y fue dirigida por Gary Fleder. En 2003, Cusack se unió a Amanda Peet, Alfred Molina y Ray Liotta para participar en la película de suspense Identidad, dirigida por James Mangold para Columbia Pictures.

En la controversial película, Max, dirigida por Menno Meyjes y estrenada por Lions Gate en diciembre de 2002, Cusack interpretó a Max Rothman, un antiguo oficial de la caballería elegante y sofisticado que regresa a su Munich natal para montar una galería de arte donde conoce a otro aspirante a artista, el joven Adolfo Hitler (interpretado por Noah Taylor). La película, también producida por Cusack, provocó fuertes reacciones en el Festival de Cine de Toronto de 2002 y ha sido motivo de extensos debates en todo el país debido a lo controversial del tema.

En 2001, Cusack fue nominado a un Globo de Oro en la categoría de Mejor Actor en una Película, Comedia o Musical por su interpretación en la película basada en la novela británica de Nick Hornby: Alta fidelidad, para Touchstone Pictures. Además de ser protagonista de la película, Cusack también co-produjo y co-escribió el guión junto con Steve Pink y D.V. De Vincentis. Otros protagonistas de la película son: Jack Black, Lisa Bonet, Catherine Zeta-Jones y Joan Cusack.

En 1999, Cusack fue protagonista en la comedia negra: Cómo ser John Malkovich para USA Films. La interpretación de Cusack le valió una nominación a los Premios Independent Spirit en la categoría de Mejor Actor. Ese mismo año, Cusack también protagonizó la película: Abajo el telón, un drama escrito y dirigida por Tim Robbins, que retrata a Nelson Rockefeller junto a un reparto que incluye a Emily Watson, Cary Elwes, Angus McFadden, Susan Saryon, Hank Azaria, John Turturro, Ruben Blades y Vanessa Redgrave. También protagonizó junto a Billy Bob Thornton, Angelina Jolie y Cate Blanchett la comedia de Mike Nuevaell: Fuera de control. Ese mismo año, protagonizó Sin piedad para HBO, un Western tradicional escrito por su padre Dick Cusack. John fue el productor ejecutivo de esa película junto a Steve Pink y D.V. DeVincentis bajo New Crime Productions.

En diciembre de 1998, Cusack participó en la épica película de combate de la Segunda Guerra Mundial: La delgada línea roja, basada en la novela de James Jones sobre la Batalla de Guadalcanal. Dirigida por Terrence Malick para 20th Century Fox, el reparto contó con: George Clooney, Woody Harrelson, Nick Nolte, Gary Oldman, Sean Penn, Bill Pullman y John Travolta.

En 1997, Cusack protagonizó junto a Joan Cusack, Dan Aykroyd y Minnie Driver la película de Buena Vista Pictures: Un asesino algo especial. Cusack recibió excelentes críticas por la comedia que también produjo y escribió, sobre un asesino a sueldo que sufre una crisis espiritual durante una reunión de antiguos compañeros de secundaria. Este fue el primer proyecto desarrollado por New Crime y producido bajo ese nombre.

También en 1997, Cusack protagonizó junto a Nicolas Cage, John Malkovich y Steve Buscemi el éxito de taquilla de Buena Vista: Convictos del aire del Director Simon West. Más tarde ese mismo año, protagonizó junto a Kevin Spacey la película de Warner Bros.: Medianoche en el jardín del bien y del mal dirigida por Clint Eastwood. Basada en el éxito de John Berendt del mismo nombre, Cusack interpretó a John Kelso, la versión para películas de lo que es el autor/ narrador. Además, Cusack prestó su voz al largometraje de animación de FOX: Anastasia, con las voces de Meg Ryan en el papel de Anastasia, Christopher Lloyd como Rasputín y Kelsey Grammer como Vladimir.

En 1995, Cusack protagonizó junto a Al Pacino la película de suspense político de Castle Rock: La sombra de la corrupción, dirigida por Harold Becker para Columbia Pictures. En 1994, volvió a trabajar con Woody Allen, quien lo había seleccionado para participar en la película de 1991: Sombras y niebla, para interpretar al dramaturgo David Shayne en la aclamada película Balas sobre Broadway for Miramax. El reparto incluyó a Chazz Palminteri, Jennifer Tilly, Dianne Wiest y Tracey Ullman. Otras de sus películas incluyen: El balneario de Battle Creek, El color de la ambición, Al filo de la noticia, Cuenta conmigo y Más vale muerto. Cusack también participó en varias comedias románticas que incluyen la película Serendipity de Miramax, dirigida por Peter Chelsom y co-protagonizada por Kate Beckinsale; y fue también protagonista junto a Julia Roberts, Catherine Zeta-Jones y Billy Crystal en La pareja del año para Sony Pictures.

Cusack captó la atención del público por primera vez al protagonizar una serie de clásicos de los años ochenta como: Juegos de amor en la universidad, Alta fidelidad y Dieciséis velas. Después de estos papeles, Cusack se deshizo con éxito de su imagen de atormentado adolescente para demostrar su habilidad para expandir su repertorio cinematográfico interpretando una gran variedad de dramas, películas de suspense y comedias que incluyen: Los timadores, Ocho hombres, El ladrón de orquídeas, Cómo ser John Malkovich, Alta fidelidad, y Un asesino algo especial.

Cusack divide su tiempo entre Los Ángeles y Chicago.