Ha adquirido fama de ser uno de los padres más graciosos de Norteamérica al interpretar los memorables papeles del extravagante padre de Ice Cube en la exitosa trilogía urbana Friday, Next Friday y Friday After Next. También interpretó a Pops en la comedia de situación "The Wayans Brothers", que tanto tiempo se emitió en la hora de máxima audiencia, y a Spoon en "The Tracy Morgan Show".

Para la pantalla grande interpretó al provocador padre de David Alan Grier, al que le robaba protagonismo por su indumentaria, en la comedia romántica Boomerang, el príncipe de las mujeres. Entre sus éxitos cinematográficos figuran Little Nicky, Soul Plane, House Party, Un vampiro suelto en Brooklyn y I’m Gonna Git You Sucka.

Los amplios éxitos televisivos de Witherspoon se remontan a "WKRP in Cincinnati" y "Barnaby Jones". Ha actuado en programas como "Living Single", "El príncipe de Bel Air", "Martin" y "La ley de Los Ángeles". Actualmente tiene un papel regular en la serie de dibujos animados de The Cartoon Network "The Boondocks"; en la que pone la voz del excéntrico abuelo de esta serie basada en la galardonada tira cómica de contenido político. El resto de sus numerosos éxitos en los que interpreta con la voz incluyen "Kim Possible" y "The Proud Family". Witherspoon también ha actuado en populares vídeos musicales para Jay Z y Sugar Ray.

Witherspoon, criado en Detroit, también es un habitual del circuito de cómicos, en el que realiza giras siempre que puede combinárselo con sus proyectos de cine y televisión. Recientemente lanzó la The John Witherspoon Collection: una línea completa de tarjetas de felicitación humorísticas llamadas Spoon Cards (tarjetas Spoon) disponibles en la página web bangbangbangbang.com. En sus cuatro décadas entreteniendo a la audiencia ha acuñado varias muletillas populares como "Bang!Bang!Bang!Bang!", "¡Tienes que coordinarte!" y "¡Que nadie vaya al cuarto de baño en los próximos 35, 45 minutos!"