Johnny Knoxville protagonizó y produjo los éxitos de taquilla, Jackass, Jackass dos: todavía más, Jackass 3D y Jackass presenta: Bad Grandpa. Su próxima aparición en pantalla será en Jackass Forever, cuyo estreno en Estados Unidos está previsto para el 4 de febrero de 2022. Más recientemente, ha intervenido en la película Bajo sospecha, con Emilia Clarke, en Polar, de Netflix, y en la película de Gia Coppola, Mainstream con Andrew Garfield.

Además, Knoxville protagonizó, junto a Michael Shannon, la película Elvis & Nixon, así como el largometraje de Jonas Akerlund Mi vecino, el asesino con Billy Crystal y James Caan, El farsante, para los hermanos Farrelly, y Dos chalados y muchas curvas, con Seann William Scott. También participó en Los amos de Dogtown, dirigida por Catherine Hardwicke y coprotagonizada por Heath Ledger y Emile Hirsch. Antes de rodar Los amos de Dogtown, Knoxville hizo apariciones estelares en una amplia variedad de películas, como la comedia coral de John Waters Los sexoadictos, con Tracey Ullman, Chris Isaak y Selma Blair.

Al margen su carrera cinematográfica, Knoxville centra sus esfuerzos humanitarios en ser un ferviente partidario y donante de The Special Olympics y The Boys and Girls Club of America.