Johnny Whitworth nació en Halloween en Charleston, Carolina del Sur. A los 6 años de edad supo que quería ser actor. Sus primeros años los pasó moviéndose por el sur de Estados Unidos, participando en todos y cada uno de los talleres disponibles. A los 15 años se mudó de Dallas, Texas, a Los Ángeles para ser actor profesional. A los 18 consiguió un papel recurrente en “Cinco en familia,” y su primer papel cinematográfico en Bye Bye Love. A continuación participó en el clásico de culto Empire Records. Poco después Whitworth se tomó un descanso de la interpretación hasta que protagonizó Legítima defensa, de John Grisham dirigida por Francis Ford Coppola. Whitworth escogió pulir su talento trabajando distintas caracterizaciones en cine independiente y en algunos proyectos de estudio como Gamer y El tren de las 3:10 de James Mangold. Entre sus proyectos más recientes se encuentran Sin límites de Neil Burger, coprotagonizada por Bradley Cooper y Robert De Niro, y Valley of the Sun, en la que además trabajó de coproductor.