Ha tenido una exitosa carrera como actriz en tres naciones angloparlantes. En 1973 debutó en los teatros profesionales y fue un personaje habitual de la serie de televisión británica "The Onedin Line". Su formación clásica la llevó a actuar en 1975 frente a Anthony Hopkins en la obra teatral televisada "Arcata Promise" y en la versión teatral televisada de "El Conde de Monte Cristo" con un reparto de estrellas británicas y estadounidenses. Ese mismo año, se estrenó su primer largometraje "Una inglesa romántica". En 1978, fue uno de los miembros del elenco que participó en las producciones de Shakespeare para BBC Television, y en 1979 fue la protagonista femenina frente a Frank Langella y Sir Laurence Olivier en "Drácula".

En 1981, compartió cartel con Donald Sutherland en "El ojo de la aguja", un thriller de espionaje en tiempos de guerra basado en el best-seller de Ken Follett. Dos años más tarde, Nelligan se trasladó a la ciudad de Nueva York donde recibió cuatro nominaciones a Mejor Actriz en los premios Tony. Por su interpretación en la película de 1991 "El príncipe de las mareas", fue candidata a un Oscar ® a la Mejor Actriz de Reparto. Entre 1990 y 2004, Nelligan recibió cinco nominaciones a los premios Gemini por sus interpretaciones en la televisión canadiense.

Nelligan ha aparecido en más de 50 largometrajes o telefilmes y en numerosas obras teatrales.