Katie Holmes ha sido aclamada por la crítica por la enorme variedad de papeles que ha interpretado en la pantalla y sobre las tablas. En la gran pantalla ha participado en taquillazos como Batman Begins, del director Christopher Nolan, y en películas independientes como La tormenta de hielo de Ang Lee y Retrato de April de Peter Hedges.
Recientemente produjo y protagonizó la comedia negra Miss Meadows, estrenada en el Festival de Tribeca de 2014, y el drama utópico The Giver. El próximo proyecto de Holmes será La dama de oro (Weinstein Company), con Ryan Reynolds y Helen Mirren.
Holmes es embajadora mundial de Olay. También es embajadora y portavoz de Alterna Hair Care.
En 2012 trabajó en Broadway en la producción de Dead Accounts con Nobert Leo Butz. Se estrenó sobre las tablas de Nueva York en 2008 con una producción limitada de Todos eran mis hijos de Arthur Miller, con John Lithgow, Patrick Wilson y Diane Wiest como compañeros de reparto. Recibió críticas buenísimas por su interpretación de Ann
Holmes se inició en el cine en 1996 con el papel de 'Libbets Casey' frente a Tobey Maguire y Sigourney Weaver en el galardonado drama de Ang Lee La tormenta de hielo. Desde entonces ha trabajado con algunos de los actores y directores más importantes de Hollywood en películas como Jóvenes prodigiosos de Curtis Hanson, Gracias por fumar de Jason Reitman, Premonición de Sam Raimi, La desaparición de Embry de Stephen Gaghan, Viviendo sin límites de Doug Liman, Última llamada de Joel Schumacher, El detective cantante de Keith Gordon, Una hija diferente de Forest Whitaker, Secuestrando a la Srta. Tingle de Kevin Williamson, Comportamiento perturbado de David Nutter, Policías de Queens de Dito Montiel con Al Pacino y Juliette Binoche, el thriller de Guillermo Del Toro No tengas miedo a la oscuridad, The Extra Man de Shari Springer Berman y Robert Pulcini, frente a John C. Reilly, Kevin Kline y Paul Dano, y la comedia de Sony Jack y su gemela (Jack and Jill) con Adam Sandler. Holmes también ejerció de productora ejecutiva de The Romantics del director/guionista Galt Niederhoffer, con un elenco formado por Anna Paquin, Josh Duhamel, Malin Akerman, Candice Bergen y Elijah Wood.
En 1997 Holmes obtuvo el papel de 'Joey Potter' en la serie de le televisión "Dawson's Creek" (The WB), frente a James Van Der Beek y Michelle Williams. La serie se convirtió rápidamente en una de las más vista de la cadena y fue un éxito entre telespectadores durante sus seis temporadas. También trabajó en "The Kennedys", interpretando a la primera dama Jacqueline Kennedy frente al presidente John F. Kennedy de Greg Kinnear. La miniserie repasaba la historia de la familia más legendaria de la política estadounidense y logró 10 candidaturas a los Emmy, incluida "Mejor miniserie".
En 2009 constituyó la Fundación Dizzy Feet, una organización sin ánimo de lucro destinada a ayudar a jóvenes sin recursos a formarse como bailarines en colaboración con reconocidos estudios de danza en Estados Unidos. Los cofundadores incluyen al director Adam Shankman; el productor Nigel Lythgoe; Carrie Ann Inaba, juez en "Mira quién baila"; el empresario Mike Thompson y la abogada Mona Metwalli. Los esfuerzos de Holmes con la fundación fueron reconocidos en el evento 2010 Power of Women organizado por la revista Variety en homenaje a la labor filantrópica de algunas de las mujeres más influyentes de Hollywood.