Kelli Garner está entre las más prolíficas y talentosas jóvenes actrices de Hollywood. Fue descubierta por el director Larry Clark cuando este buscaba una joven adolescente para su cinta Bully en la que Garner actuó junto a Michael Pitt y Nick Stahl. A raíz de su participación en este film, Garner participó como Actriz Invitada en series de televisión como Buffy: Cazavampiros y Ley y orden: Unidad de Victimas Especiales. También apareció junto a Philip Seymour Hoffman en el largometraje de producción independiente Con amor, Liza.

En 2004, Martin Scorcese eligió a Garner para interpretar a Faith Domergue, la joven esposa de Howard Hughes (interpretado por Leonardo Di Caprio) en la muy aclamada película El aviador (The Aviator). Garner mostró sus habilidades como actriz cómica al interpretar el papel de una enamoradiza animadora o "cheerleader" en El hombre de la casa, película protagonizada por Tommy Lee Jones. Ese mismo año, Garner protagonizó la exitosa cinta independiente Thumbsucker (Haciendo dedo) acompañada de grandes estrellas como Keanu Reeves, Vince Vaughn y Tilda Swinton.

Garner apareció en London, cinta rodada en 2005, junto con Jason Statham, Jessica Biel y Chris Evans. También trabajó con Gabriel Mann en Piggy Banks (Huchas) de Morgan J. Freeman. A continuación hizo Return to Rajapur (Vuelta a Rajapur), y a luego Dreamland (El país de los sueños) que se estrenó en el Festival de Sundance en 2006.

Próximamente, Garner aparecerá en Normal Adolescent Behavior (Comportamiento adolescente normal) junta a Amber Tamblyn. Actualmente rueda Safety Glass (Vidrio de seguridad).