Natural de Glasgow (Escocia), Kelly Macdonald es conocida por el papel de 'Margaret Schroeder' en "Boardwalk Empire", por prestar su voz a Mérida en Brave y por trabajar con algunos de los directores más importantes del cine contemporáneo: No es país para viejos de los hermanos Coen, Gosford Park de Robert Altman y Trainspotting de Danny Boyle.

Macdonald está en Edimburgo rodando una serie de Netflix con Matthew Goode, en la que interpreta a la doctora Rachel Irving, encargada de la recuperación psicológica de agentes de policía. Narrada en ocho partes, la serie adapta las populares novelas Departamento Q del autor danés Jussi Adler-Olsen y cuenta con Scott Frank ("Gámbito de dama") como showrunner y director de los dos primeros episodios.

Macdonald recientemente compartió cartel con Monica Dolan y Gina McKee en Typist Artist Pirate King de Carol Morley y con Hugh Bonneville y George MacKay en Pasaba por aquí (Netflix), la ópera prima del director Babak Anvari. Trabajó con Colin Firth, Matthew Macfadyen y Penelope Wilton en El arma del engaño, una película sobre la Segunda Guerra Mundial del director John Madden, y se interpretó a sí misma en el primer episodio de "Ten Percent", la versión inglesa de la exitosa serie francesa "Call My Agent!". En 2021 recibió muy buenas críticas por su trabajo en la sexta temporada de la serie policiaca "Line of Duty" (BBC), interpretando a la enigmática inspectora jefe Joanne Davidson, cuyo comportamiento poco convencional levanta sospechas durante la investigación de un asesinato. Tanto el primer como el último episodio de la temporada batieron récords de audiencia para la BBC.

Macdonald también participó en el drama internacional "Giri/Haji: Deber/Deshonor", con Takehiro Hira y Yosuke Kubosuka (Go, silence), un thriller que analiza el efecto mariposa de un asesinato en dos ciudades a lo largo de ocho episodios y diferentes líneas temporales. "Giri/Haji" se estrenó en BBC Two y está disponible en Netflix. La intérprete también protagonizó el aclamado drama judicial La víctima (BBC One/BritBox), una serie de cuatro episodios creada por el guionista Rob Williams ("El hombre en el castillo"). En la serie interpretaba a Anna Dean, madre de un niño de 9 años que había sido asesinado 15 años antes por un chaval de 13 años. Tras años de lucha por conocer la nueva identidad del asesino, es acusada de revelar su nombre online. Asimismo, dio vida a la princesa Margarita dándole la réplica a Jamie Campbell Bower en el papel de Mick Jagger en "Urban Myths: Mick & Margaret", que realizaba una lectura humorística de la "relación especial" que mantuvieron durante décadas la estrella del rock británica y la hermana de la reina. También participó en otra entrega de "Urban Myths" titulada "In Their Own Words", emitida en ITV.

Macdonald debutó con el papel de Diane, el rollo de una noche de Renton (Ewan McGregor) en Trainspotting (1996), y volvió a meterse en el papel 20 años después en T2 Trainspotting (Boyle). En 2001 interpretó a Mary, la criada de la condesa a quien interpreta Maggie Smith en Gosford Park (premios del Sindicato de Actores [SAG] y Critics Choice a mejor reparto). Recientemente compartió cartel con Domhnall Gleeson y Margot Robbie en Adiós, Christopher Robin de Simon Curtis, por la que estuvo nominada a un premio del cine independiente británico a mejor actriz secundaria. Macdonald optó a premios del Círculo de Críticos de Londres, los BAFTA y los SAG (reparto) por el papel de Carla Jean Moss, esposa del cazador Llewelyn Moss (Josh Brolin) en No es país para viejos. La intérprete recibió muy buenas críticas por su gran trabajo en Puzzle (comprada por Sony Pictures Classics en el Festival de Cine de Sundance), sobre el despertar de Agnes, una ama de casa y madre tradicional. Trabajó a las órdenes de Marc Turtletaub, a partir de un guion de Oren Moverman y con Irrfan Khan de compañero de reparto.

Entre sus trabajos para la gran pantalla destacan Un amor salvaje (Dirt Music) dirigida por Gregor Jordan con Garrett Hedlund, Golondrinas y amazonas de Philippa Lowthorpe, The Journey Is The Destination de Bronwen Hughes, con Ben Schnetzer y Maria Bello, El doble de la novia, con Alice Eve y David Tennant, Asfixia (Choke) con Sam Rockwell y Anjelica Huston (premio especial del jurado a mejor reparto en el Festival de Cine de Sundance), La niñera mágica con Emma Thompson, Lassie con Peter O'Toole, Todos los niños invisibles de Mehdi Charef y Emir Kusturica, Intermission de John Crowley, La prima Bette con Jessica Lange, Elizabeth con Cate Blanchett, Strictly Sinatra (A su manera), Splendor de Gregg Araki, Entropy de Phil Joanou, Adiós a la inocencia sexual de Mike Figgis, Los secretos de la inocencia de Hugh Hudson, Stella Does Tricks y Some Voices, con Daniel Craig. Optó a un premio Independent Spirit a mejor actriz por su trabajo en La taberna de Buddy.

En televisión ha participado en un episodio de 90 minutos de la aclamada serie antológica "Black Mirror" (Channel 4/Netflix), titulado "Odio nacional", dirigido por James Hawes, y también en "Niños en el tiempo" (BBC One/PBS/Masterpiece), una adaptación de la galardonada novela de Ian McEwan de 1987 con Benedict Cumberbatch. Macdonald logró un premio Emmy por el papel protagonista de La chica del café con Bill Nighy, una película original de HBO dirigida por David Yates a partir de un guion de Richard Curtis. En 2010 optó a un Globo de Oro y compartió premios del Sindicato de Actores en 2011 y 2012 con el reparto de "Boardwalk Empire", la aclamada serie de HBO creada por Terence Winter con Martin Scorsese como productor ejecutivo. Durante las cinco temporadas, Macdonald interpretó a una madre viuda irlandesa que llama la atención de Nucky Thompson (Steve Buscemi), el rey de Atlantic City durante la época de la Prohibición.