Lisa Gay Hamilton se licenció en la Tisch School of the Arts y en la Juilliard School of Drama. Ha trabajado en numerosas obras de teatro, como "Medida por medida" y "Enrique IV, partes I y II", en el Festival de Teatro Shakespeariano de Nueva York. Fue galardonada con un Obie en 2007 por su trabajo en "The Ohio State Murders". Fue nominada a un Premio Ovation, un Obie, un Clarence Derwent y un Drama Desk a la Mejor Actriz por "Valley Song", de Athol Fugard.

Ha trabajado en La verdad sobre Charlie y Beloved, ambas de Jonathan Demme; Ejecución inminente, de Clint Eastwood; en las películas independientes Palookaville y Drunks/Borrachos; el telefilm "A House Divided"; ha sido Ofelia en la versión cinematográfica de Hamlet, de Campbell Scott, y la hemos visto en Nueve vidas, de Rodrigo García.

Sus dos últimas películas son Tourist, de Marcel Langenegger, y Honeydripper, de John Sayles.

Tuvo un papel protagonista durante siete temporadas en la serie "El abogado", y acaba de rodar el piloto "Men of a Certain Age".

Debutó como realizadora con el documental "BEAH: A Black Woman Speaks", galardonado con el Premio del Jurado del Festival Internacional de Los Ángeles AFI 2003, el Premio del Público del Festival de Miami 2004 y el Premio Paul Robeson en el Fespaco 2005.