Lola Kirke es la protagonista femenina de la serie "Mozart in the Jungle", de Amazon Studios, estrenada en exclusiva en Amazon el 23 de diciembre de 2014. En enero de 2016, ya en su tercera temporada, la serie fue galardonada con el Globo de Oro a la Mejor Serie Infantil - Comedia o Musical, y volvió a ser nominada al año siguiente.

Ha terminado recientemente el rodaje de Untogether con Ben Mendelsohn, Jemima Kirke y Jamie Dornan, así como Gemini, con Zoë Kravitz y John Cho, un thriller escrito y dirigido por Aaron Katz.

El 30 de septiembre de 2016 lanzó un EP que llevaba su nombre antes de realizar una gira por ocho ciudades, entre ellas Nueva York y Los Ángeles.

Ese mismo año trabajó en AWOL, de Deb Shoval, con Breeda Wool, estrenada en el Festival de Tribeca el 15 de abril de 2016. La vimos en Fallen, con Jeremy Irvine, Addison Timlin y Joely Richardson. Asimismo, produjo y protagonizó Active Adults, de Aaron Fisher-Cohen.

En 2015 coprotagonizó Mistress America, con Greta Gerwig, estrenada en el Festival de Sundance 2015.

La vimos un año antes en Free The Nipple, y en la esperada adaptación cinematográfica Perdida, de David Fincher, que recaudó más de 365 millones de dólares en todo el mundo.

Otras películas suyas son Another Happy Day y Luna en Brasil. Para la pequeña pantalla ha trabajado en "Ley y orden: Unidad de víctimas especiales" y "The Leftovers". También protagonizó, dirigió y escribió el corto "My Rifle, My Baby, and Me".