Los trabajos más reciente de Luis Guzmán incluyen las películas Nothing Like the Holidays con Freddy Rodriguez, Alfred Molina y John Leguizamo; Di que sí (Yes Man) con Jim Carrey; Fighting con Terence Howard y Channing Tatum; ¿Qué les pasa a los hombres? (He's Just Not That Into You) con Drew Barrymore y Scarlett Johansson; y Cleaner, junto a Samuel L. Jackson, dirigida por Renny Harlin. También le ha prestado su voz a un personaje de la película de Disney, Un chihuahua en Beverly Hills (Beverly Hills Chihuahua).

Guzman también a interpretado personajes sustanciales en El asesino (War) con Jason Statham y Jet Li; Escuela de pringaos (School for Scoundrels) de Todd Phillips; Fast Food Nation de Richard Linklater; ¡Marchando! (Waiting…), con Anna Faris y Ryan Reynolds; Dreamer, con Kurt Russell y Dakota Fanning; Atrapado por su pasado (Carlito's Way), con Al Pacino y Sean Penn; Carlito's Way: Rise to Power, con Mario Van Peebles y Sean Combs; Una serie de catastroficas desdichas de Lemony Snicket (Lemony Snicket's Series of Unfortunate Events), con Jim Carrey; Ejecutivo agresivo (Anger Management), con Adam Sandler y Jack Nicholson; y Confidence con Ed Burns y Dustin Hoffman, dirigida por James Foley. Guzman también protagonizó Embriagado de amor (Punch-Drunk Love), con Adam Sandler, dirigida por Paul Thomas Anderson y Bienvenidos a Collinwood (Welcome to Collinwood) con George Clooney.

Guzman, que anteriormente fuera trabajador social, se ha convertido en un actor muy conocido y ha aparecido en más de 60 películas. Nació en Puerto Rico y creció en Manhattan. Se graduó en City College, y luego de ello trabajó como orientador juvenil en Henry Street Settlement House a la vez que actuaba en teatro de calle y cine independiente. El trabajo que marcó su gran salto fue un una aparición especial en la serie de NBC, Corrupción en Miami (Miami Vice).

Guzman ha trabajado en tres películas de Sidney Lumet (Negocios de familia [Family Business], El abogado del diablo [Guilty as Sin] y Distrito 34: corrupción total [Q&A]), dos filmes de Brian De Palma (Ojos de serpiente [Snake Eyes] y Atrapado por su pasado [Carlito's Way]) tres de Paul Thomas Anderson (Magnolia, Boogie Nights, y Embriagado de amor [Punch Drunk Love]) y tres de Steven Soderbergh (Traffic, El halcón inglés [The Limey], por la cual Guzman recibió una nominación al premio Independent Spirit como mejor actor de reparto y Un romance muy peligroso [Out of Sight]).

Otras de las películas en las que ha intervenido incluyen Un marido para mi mujer (Mr. Wonderful) de Anthony Minghella, Black Rain de Ridley Scott, Colegas a la fuerza (The Hard Way), Cadillac Man, Solo ante la ley (True Believer) y El Conde de Monte Cristo (The Count of Monte Cristo), dirigida por Kevin Reynolds.

Para televisión, Guzman recientemente interpretó un papel protagonista en la serie de HBO, John from Cincinnati.

A principios de su carrera, Guzman realizó episódicos en numerosas series de televisión, incluyendo Policías de Nueva York (NYPD Blue) de ABC, Ley y orden (Law & Order) de NBC y Oz de HBO.