Mable John nació en Luisiana y creció en Detroit. Siguiendo los pasos de su hermano pequeño Little Willie John, grabó para las discográficas Tamla y Stax. Su primer éxito fue el clásico del soul "Your Good Thing is About to End", en 1966, del que es compositora. Fue directora del grupo de apoyo de Ray Charles, las Raylettes, y fundó una agencia musical. Fue ordenada Doctora de Divinidad y es pastora de la iglesia Joy in Jesús (Gozo en Jesús), donde supervisa programas de ayuda y consejo en la zona de Los Ángeles, además de componer y grabar música religiosa.

En 1994 fue galardonada por la Fundación Rhythm and Blues con el Premio Pioneer.