Malcolm David Kelley interpretó su primer papel significativo en "Antwone Fisher", protagonizada y dirigida por Denzel Washington; su interpretación del 'joven Antwone' le hizo destacar en los 24º premios anuales Young Artist. Poco después, apareció en la serie de televisión "Malcolm" y en "La juez Amy". Su siguiente papel cinematográfico fue "You Got Served", con Steve Harvey, Lil' Kim y B2K. Entre sus créditos televisivos figuran hacer de 'Walt' en la serie ganadora del premio Emmy de la ABC "Perdidos (Lost)" y el papel recurrente de 'Benjamin Cooley' en "Salvando a Grace", además de apariciones como invitado en "Glee", "Me llamo Earl", "Ley y orden: Unidad de Víctimas Especiales" y "Bones".

En 2010, interpretó el papel principal de 'Finn' en la serie de TeenNick "Gigantic" y en 2012, formó junto con su antiguo compañero de reparto Tony Oller el dúo de pop MKTO, que fue fichado por Columbia Records. El álbum homónimo de debuto del dúo se publicó el 1 de abril de 2014 y generó el single de éxito "Classic", que llegó al puesto 14 de la lista Hot 100 de la revista Billboard. MKTO ha publicado recientemente "Hands Off My Heart/Places You Go" de gira.

Malcolm siempre ha sido un favorito de los medios, con apariciones en "Jimmy Kimmel Live" y "E! News Daily", en la revista People y en diversos programas de radio, de entrevistas y publicaciones. También ha contribuido a la comunidad al formar parte de fundaciones como Star Light/Star Bright, donde trabaja con niños con autismo. En su juventud, su capacidad de liderazgo le valió incluso el papel de "embajador estudiantil" con People to People, en la reunión que organizaron en el Reino Unido. Los agentes de Kelley son The ESI Network y está representado por AEFH.