Mandy Patinkin ha tenido la suerte de poder labrarse una carrera sumamente variada, que incluye teatro, conciertos, cine, televisión y como artista discográfico.

Cuando debutó en Broadway en 1980, Mandy ganó un premio Tony por su papel de 'Che' en el musical de Andrew Lloyd Webber "Evita", y fue nominado en 1984 por su papel principal de 'George' en el musical ganador del premio Pulitzer "Un domingo en el parque con George". Sus restantes créditos teatrales incluyen títulos como: "Compulsion", "Paradise Found", "La tempestad", "Enemy of the People", "The Wild Party", "Falsettos", "The Secret Garden", "Cuento de invierno", "The Knife", "Leave It to Beaver is Dead", "Rebel Women", "Hamlet", "Trelawney of the 'Wells'", "The Shadow Box", "The Split", "Savages" y "Enrique IV, parte 1".

En 1989, Mandy inició su carrera como concertista en el Public Theater de Joseph Papp en Nueva York. Desde entonces, ha realizado giras (y sigue haciéndolo) de sus distintos conciertos en solitario por Norteamérica, el West End de Londres, Australia y Nueva Zelanda, así como en Broadway y el Off Broadway. En 1997, ofreció un concierto en Broadway del que se vendieron todas las localidades "Mandy Patinkin en concierto", cuyos beneficios se destinaron por completo a cinco organizaciones benéficas mientras que, en 1999, mientras estaba de gira, Mandy acababa cada concierto saliendo al vestíbulo del teatro con una caja de cartón para pedir a todos los asistentes que donaran cuanto llevaran encima a PAX, una organización por la seguridad con las armas de fuego, y Médicos Sin Fronteras, como reacción al tiroteo de Columbine y a la Guerra de Bosnia.

Además de sus conciertos en solitario, Mandy ha realizado colaboraciones con artistas como la superestrella de la ópera Nathan Gunn en "An Evening with Mandy Patinkin & Nathan Gunn", con su querida amiga Patti LuPone en "An Evening with Patti LuPone and Mandy Patinkin", con la que ha salido de gira desde 2007 y actuó en Broadway en 2012, Bridges, un concierto con músicos de distintos países de Oriente Medio, y, más recientemente, "The Last Two People on Earth: An Apocalyptic Vaudeville", con el artista Taylor Mac, bajo la dirección de Susan Stroman.

Mandy ha aparecido en numerosas películas, como "Ali & Nino", "La reina de España", "Ojalá estuviera aquí", "Choking Man", "Piñero", "Elmo en el país de los Gruñones", "Lulu on the Bridge", "Hombres armados", "La princesa prometida", "Yentl", "La música del azar", "Daniel", "Ragtime", "Pasiones privadas de una mujer", "El doctor", "Alien nación", "Dick Tracy", "La casa de Carroll Street", "El color de la ambición" y "Maxie". También ha rodado recientemente "Life Itself". Además, ha prestado su voz a numerosas cintas de animación, como "Los pitufos: La aldea escondida", "El viento se levanta", "El héroe de todos" y "El castillo en el cielo".

En la actualidad, es posible ver a Mandy en la galardonada serie de Showtime "Homeland", como el agente de la CIA 'Saul Berenson'. También ganó un premio Emmy en 1995 por su trabajo en el drama médico de la cadena CBS "Chicago Hope", y protagonizó también para la CBS la serie policíaca "Mentes Criminales" y para Showtime la serie original "Tan muertos como yo".

Como artista discográfico de CBS Records, Mandy ha publicado dos álbumes en solitario, "Mandy Patinkin" y "Mandy Patinkin In Concert: Dress Casual". Para el sello Nonesuch, Mandy ha grabado "Experiment", "Oscar & Steve", "Leonard Bernstein's New York", "Kidults" y "Mandy Patinkin Sings Sondheim". En 1998, publicó su trabajo más personal, "Mamaloshen", una recopilación de canciones tradicionales, clásicas y contemporáneas cantadas enteramente en yiddish. La grabación de "Mamaloshen" ganó el premio Deutschen Schallplattenpreis (el equivalente alemán del Grammy).

Mandy reside en Nueva York con su mujer, la actriz y escritora Kathryn Grody.