Manuel Garcia-Rulfo nació en Guadalajara, Jalisco, México. Se crió en un rancho con una familia numerosa, caballos y su querida pastor alemán, Anya. Su abuelo, un aficionado al cine, creaba pequeñas obras y películas en las que Garcia-Rulfo participaba con sus innumerables primos. A los 12 años de edad, viajó a los Estados Unidos para quedarse con una familia americana en Vermont durante un año, a fin de sumergirse en el idioma y aprender a hablar inglés. En el instituto, Garcia-Rulfo se apuntó al programa de teatro y entonces fue cuando supo que quería dedicarse a la interpretación. Ahorró dinero y se trasladó a Los Ángeles, para estudiar en la Academia de Cine de Nueva York y en el Estudio de Larry Moss.

Garcia-Rulfo regresó entonces a México y consiguió su primer papel para la gran pantalla como protagonista de La ultima y nos vamos, dirigida por Eva López Sánchez, con la que consiguió darse a conocer entre la comunidad mexicana del cine y le permitió trabajar en otras películas, como 180º y La noche de las flores. Bendíceme, última, de Carl Franklin, fue el primer filme estadounidense de Garcia-Rulfo. Aunque ha seguido trabajando en proyectos de cine y televisión mexicanos, también ha aparecido con Jennifer Aniston en Cake y ha tenido un papel recurrente importante en la serie "Abierto hasta el amanecer", del productor y director Robert Rodriguez

En 2016, interpretó uno de sus papeles favoritos, en el remake de Antoine Fuqua de Los siete magníficos, junto a Denzel Washington, Chris Pratt y Ethan Hawke. La infancia que pasó Garcia-Rulfo en el rancho montando a caballo resultó muy útil para el papel de 'Vasquez', que monta el único caballo blanco del conocido grupo de siete.

Manuel ha protagonizado recientemente junto a Ryan Reynolds la película de Netflix 6 en la sombra, dirigida por Michael Bay, además de rodar junto a Tom Hanks la cinta bélica de Sony Greyhound. En 2018, intervino en la producción de Lionsgate Sicario: El día del soldado, dirigida por Stefano Sollima, frente a Benicio del Toro y Josh Brolin, así como en el filme de New Regency Viudas, dirigido por Steve McQueen y protagonizado por Viola Davis y Michelle Rodriguez. También tiene pendiente de estreno la cinta de terror LA POSESIÓN DE MARY, en la que interviene junto a Gary Oldman y Emily Mortimer. Además, fue posible verlo frente a Billy Bob Thornton en la segunda temporada de la serie de Amazon "Goliat" y junto a Penélope Cruz, Johnny Depp, Michelle Pfeiffer y Daisy Ridley en la nueva adaptación de Fox de Asesinato en el Orient Express, dirigida por Kenneth Branagh.

En la actualidad, reparte su tiempo entre Los Ángeles y su rancho de Guadalajara.