Manuela Velasco comenzó a desarrollar su talento como actriz cuando era una niña y con solo ocho años interpreta un pequeño papel en la serie de televisión Los desastres de la guerra. En 1987, debutó en el cine de la mano de Pedro Almodóvar en La ley del deseo, con Carmen Maura y Antonio Banderas.

Tras su paso por Canal Plus como presentadora, intervino en varias series de televisión como Este es mi barrio, A las once en casa, Hospital central, Policías o Cuéntame cómo pasó, y en las películas Gente pez, de Jorge Iglesias, Atraco a las tres y media, dirigida por Raúl Marchand, o El club de los suicidas, de Roberto Santiago.

El éxito le llega en 2007, cuando protagoniza la cinta de terror REC, dirigida por Paco Plaza y Jaume Balagueró, por el que obtiene el Goya a la Mejor Actriz Revelación y el premio a la Actriz Principal en el Festival de Sitges. Posteriormente, interviene en series de televisión como La chica de ayer y Doctor Mateo, ambas de Antena 3, y Águila roja, de TVE, debutando en teatro, con el personaje de Ann Deever, en Todos eran mis hijos, dirigida por Claudio Tolcachir.

En cine, le siguieron Sangre de mayo, de José Luis Garci, con quien después rodó Holmes & Watson. Madrid Days, REC 2, de nuevo dirigida por Jaume Balagueró y Paco Plaza, Amigos…, de Borja Manso y Marcos Cabotá, y Cuentos de verano, de Rubén Ochandiano y Carlos Dorego.

En 2012, se une a la exitosa serie de Telecinco, Aida, y protagoniza la obra teatral Feelgood, de Alberto Castrillo-Ferrer.

De nuevo a las órdenes de Jaume Balagueró, protagoniza REC 4. Apocalipsis (2013), la cuarta parte de la famosa saga, y el cortometraje Ladrones, junto a Antonio de la Torre y Fele Martínez. En 2014, empieza a grabar la serie de Antena 3, Velvet, interpretando a Cristina Otegui, papel que retoma en su spin-off, Velvet colección, en Movistar +.

En 2016, además, protagoniza las obras teatrales Bajo terapia y Todo es mentira y la serie Traición, de TVE. Ahora estrena la nueva película de Fernando Colomo, Antes de la quema, donde también son coprotagonistas, junto a ella, Salva Reina, Maggie Civantos y Joaquín Núñez.