Ganadora de un Emmy, y nominada al Globo de Oro, protagoniza actualmente la séptima temporada del drama de la CBS, CSI: Crime Scene Investigation (2000-2007), por el que ya ha sido objeto de dos nominaciones al Emmy. Esta célebre serie se emite todos los jueves a las 9h. de la noche por la CBS, bajo producción ejecutiva de Jerry Bruckheimer. Su personaje, Catherine Willows, es una madre soltera que trabaja como analista de las escenas de crimen en el turno de noche de Las Vegas.

Fue protagonista junto a Julia Roberts en el drama de atronador éxito Erin Brockovich (Erin Brockovich, 2000), encarnando a una mujer que está muriendo de cáncer debido a las aguas contaminadas. Helgenberger también protagonizó el papel de Patsy Ramsey en la muy reconocida miniserie de la CBS, Perfect Murder, Perfect Town (2000), basada en el best seller acerca del asesinato irresoluto de JonBenet Ramsey. La actriz también aparece en dos telefilmes originales de Showtime: en el controvertido Thanks Of A Grateful Nation (1998), interpreta a la hermana de un hombre (Steven Weber) que padece un tumor cerebral en fase terminal a su regreso de la guerra del Golfo. Posteriormente, coprotagonizó junto a Ann-Margret, El asesino de la cara feliz (The Happy Face Murders, 1999), como la detective que afronta un caso de asesinato muy perturbador y confuso.

El papel que la catapultó fue el de K.C. en la serie China Beach (1988-1991), que le valió el mencionado Emmy en 1990. En 1997, fue actriz invitada para cuatro episodios de la célebre serie Urgencias (ER), donde da vida a la mujer que deviene objeto de interés amoroso por parte de George Clooney. Otros trabajos televisivos de la actriz son Muerte en directo (Murder Live, 1997), con David Morse y Teri Garr; la exitosa miniserie de Stephen King, Tommyknockers (The Tommyknockers, 1993); un episodio dirigido por Tom Hanks para Showtime de Fallen Angels (1993), y el corto nominado al Oscar Partners (1993), dirigido por Peter Weller, así como The Gold Coast, protagonizado junto a David Caruso.

Por lo que respecta a su labor para la gran pantalla, Helgenberger ha sido protagonista en Species: especie mortal (Species, 1995), con Ben Kingsley, Michael Madsen y Forest Whitaker; y Especie mortal 2 (Species II, 1998). Otros títulos cinematográficos en su haber son In Good Company — Algo más que un jefe (In Good Company, 2004), junto a Dennis Quaid y Scarlett Johansson; En tierra peligrosa 2 (Fire Down Below, 1997), con Steven Seagal; La última vez que me suicidé (The Last Time I Committed Suicide, 1997), con Keanu Reeves; Mis queridos compatriotas (My Fellow Americans, 1996), con Jack Lemmon y James Garner; Vaqueros de Nueva York (Cowboy Way, 1994), con Woody Harrelson; Dos policías rebeldes (Bad Boys, 1995), con Will Smith y Martin Lawrence; Para siempre (Always, 1989), con Holly Hunter y Richard Dreyfuss; y Crooked Hearts: Secretos de familia (Crooked Hearts, 1991), junto a Peter Berg y Noah Wyle.

Habiéndose criado en North Bend, Nebraska, Helgenberger ya actuaba en representaciones escolares, pero no fue hasta que asistió a la Northwestern University que reparó en la profesión de actriz como carrera a seguir. Mientras estudiaba en la universidad, intervino en la escena como Kate en Taming of the Shrew, y como Blanche en A Streetcar Named Desire, por mencionar un par de piezas. Tras licenciarse en la universidad, pasó a integrar el reparto del drama diurno de la ABC-TV, Ryan’s Hope (1982-1986). Mientras residía en Nueva York, también trabajó con la Children’s Theatre Company, TADA.

Helgenberger reside en Los Ángeles con su marido, el actor Alan Rosenberg, y el hijo de ambos, Hughie.