La actriz nació en Málaga en 1961. Abandonó la carrera de medicina en el tercer curso para estudiar arte dramático en su ciudad, donde participó en diversos grupos teatrales. En 1982 se trasladó a Madrid para actuar en la obra "La venganza de Don Mendo", dirigida por Manolo Gómez Bur.

Su debut cinematográfico tiene lugar en 1986 con el largometraje "El elegido", de Fernando Huertas. Inmediatamente después, intervendrá en "Pasos largos", de Rafael Moreno Alba, y "Tu novia está loca", de Enrique Urbizu. Su frescura cautiva a Pedro Almodóvar, quien, en 1988, la contrata para el papel de Candela, la chica atemorizada tras descubrir que su novio es un terrorista chiíta en "Mujeres al borde de un ataque de nervios". Su interpretación deslumbró a público y crítica y el 21 de marzo de 1989 recibió su primer Goya como mejor actriz de reparto. Definitivamente, se confirma como una de las jóvenes intérpretes más cualificadas para la comedia.

A partir de ahí, los éxitos se suceden. En 1989 participó en las películas "El baile del pato" de Manuel Iborra, "Una sombra en el jardín" de Antonio Chavarrías, "Las cosas del querer" de Jaime Chávarri (película por la que fue nuevamente nominada al Goya), y "Atame", de Pedro Almodóvar. En 1990 rodó "Don Juan, mi querido fantasma" de Antonio Mercero, "Todo por la pasta" de Enrique Urbizu y "Las edades de Lulú", versión cinematográfica del texto erótico de Almudena Grandes. Precisamente su recreación del entrañable travesti Eli en este largometraje, dirigido por Bigas Luna, se vio reconocida con un segundo premio Goya como mejor actriz de reparto.

En 1991 fue galardonada con el premio a la mejor actriz del Festival de Cine Negro de Viareggio en Italia por su trabajo en "Todo por la pasta", cinta en la que encarnaba a Azucena Carrero, una actriz de películas pornográficas que se ve involucrada en un robo en el que mueren todos los delincuentes pero el dinero desaparece. Ese mismo año trabaja por primera vez a las órdenes de Imanol Uribe en la película "El rey pasmado", donde compartía reparto con Gabino Diego. Por este papel fue nominada nuevamente al Goya.

Los años siguientes continúa imparable. Se suceden películas como "Rosa Rosae" (1993), de Fernando Colomo, con Ana Belén como compañera de reparto, "La ardilla roja" (1993), de Julio Medem (por cuya interpretación vuelve a figurar entre las candidatas al premio Goya a la mejor actriz de reparto), "Todos los hombres sois iguales" (1994), de Manuel Gómez Pereira, y "Siete mil días juntos" (1994), de Fernando Fernán Gómez. En 1995, María Barranco estrena "Cuernos de mujer", dirigida de Enrique Urbizu y basada en una novela de Carmen Rico-Godoy, "Sálvate si puedes", del director Joaquín Trincado, "Morirás en Chafarinas", de Pedro Olea, "El seductor", de José Luis García Sánchez, "Boca a boca", de Manuel Gómez Pereira, "El Palomo Cojo", dirigida por Jaime de Armiñán basada en la obra del escritor Eduardo Mendicutti, y "El efecto mariposa", de Fernando Colomo.

Su papel protagonista en la película "Bwana", de Imanol Uribe, le valió, en 1996, el premio a la mejor actriz en el Festival de Cine Hispano de Miami. Precisamente, cintas como ésta y como "99.9" (1997), largometraje de suspense dirigido por el mallorquín Agustín Villaronga, "El viaje de Carol" (2002), también de Uribe, o "Tiempo de tormenta" (2003), de Pedro Olea, le han permitido demostrar también su intensidad dramática.

Su talento para la comedia ha hecho que esté presente en algunas de las cintas del género de mayor éxito de los últimos años: "La niña de tus ojos" (1998), de Fernando Trueba, "Novios" (1999), de Joaquín Oristrell, "El oro de Moscú" (2003), de Jesús Bonilla, "Franky Banderas" (2004), de José Luis García Sánchez, junto a Juan Luis Galiardo, "Atún y chocolate" (1994), debut en la dirección de Pablo Carbonell, y la recién estrenada "Lifting de corazón" (2005), del argentino Eliseo Subiela, realizador de la aclamada "El lado oscuro del corazón", en la que da vida a Cristina, una mujer que, en plena crisis matrimonial, decide no perder los papeles, tomar las riendas de su vida, ser la protagonista de su historia y no estar a la sombra de su marido.

Acaba de rodar a las órdenes de Arturo Ripstein "El carnaval de Sodoma".

Su intenso trabajo en el cine no le ha impedido participar en proyectos de calidad para televisión, entre otros, dos capítulos de la serie "La mujer de tu vida", a las órdenes de Fernando Trueba y José Luis García Sánchez, respectivamente, "Ellas son así", de Jaime Botella y Chus Gutiérrez o "La sopa boba", compartiendo reparto con Lolita Flores.