Este guionista, director, productor y actor ha estado extremadamente ocupado estos últimos años trabajando en todos los ámbitos del sector. Mark se hizo un nombre en el mundo del cine tras protagonizar, coescribir y codirigir una sucesión de premiados cortometrajes, entre los que figuran This is John y Scrapple, estrenados en Sundance en 2003 y 2004 respectivamente. También escribió y dirigió, junto a su hermano Jay, The Puffy Chair, que tuvo una gran acogida en Sundance 2005 y recibió el Premio del Público en el SXSW 2005, además de dos nominaciones a los Independent Spirit Awards. La película se estrenó en cines en 2006 de la mano de Roadside Attractions y Netflix . Baghead, su siguiente largometraje, fue adquirido por Sony Pictures Classics en Sundance 2008 y se estrenó internacionalmente en cines ese mismo año. Fox Searchlight ha estrenado recientemente Cyrus, el primer largometraje de estudio de Mark y Jay, que ha recabado críticas muy favorables y que protagonizan John C. Reilly, Jonah Hill y Marisa Tomei. El próximo proyecto de los hermanos, que produce la Paramount y protagonizan Jason Segal, Ed Helms, Susan Sarandon y Judy Greer, es Jeff Who Lives at Home.

Como actor ha coprotagonizado The Puffy Chair (2005), la producción de IFC Films Hannah Takes the Stairs, dirigida por Joe Swanberg (2007), y el éxito de Sundance Humpday, de Magnolia Pictures (2009). También aparece junto a Ben Stiller en Greenberg, una película de Noah Baumbach que Focus Features estrenó en marzo de 2010. En la actualidad Mark protagoniza la serie televisiva de la FX The League, una comedia semiguionizada sobre una liga de fútbol ficticia. La tercera temporada de la serie se estrenará en otoño. Entre las películas que ha producido figuran The Freebie (con Dax Shepard y Katie Aselton), Lovers of Hate y Bass Ackwards, todas estrenadas en el Festival de Sundance 2010. Mark reside en Los Ángeles con su mujer, Katie, y su hija.