Mark Webber coprotagonizó Shrink, con Kevin Spacey, estrenada en Sundance 2009. Un año antes, en 2008, escribió y dirigió su primer largo, Explicit Ills, con Jim Jarmusch como productor ejecutivo, con Rosario Dawson, Paul Dano, Lou Taylor Pucci y Tariq Trotter, galardonada con el Premio del Público en Festival South by Southwest.

Ese mismo año estuvo en Sundance con la película Good Dick, y en 2007, dos películas suyas compitieron en este festival, The Good Life, con Zooey Deschanel, y Weapons, que también produjo.

Protagonizó The Hottest State, de Ethan Hawke, con Michelle Williams, Laura Linney y Catalina Sandino Moreno. La película se estrenó en el Festival de Venecia 2006 y en el Festival de Toronto del mismo año. También en 2006 actuó en Just Like the Son, invitada al Festival de Tribeca.

Trabajó con Jessica Lange, Bill Murray y Sharon Stone en Flores rotas, de Jim Jarmusch, y fue uno de los protagonistas de Querida Wendy, de Thomas Vinterberg. Le vimos en Solsticio de invierno, con Anthony LaPaglia; Bomb the System, nominada a un Premio Espíritu Independiente, y fue muy aclamado por su trabajo en Cosas que no se olvidan, de Todd Solondz.

También trabajó en El proyecto Laramie; Un final made in Hollywood; Relaciones confidenciales; Chelsea Walls, de Ethan Hawke; Fiesta de la nieve, con Chevy Chase; Animal Factory, de Steve Buscemi; La chica de al lado; Whiteboyz, de Marc Levin, y Jesus’ Son, con Billy Crudup.

Compagina su trabajo en la gran pantalla con los escenarios.