Al terminar la educación secundaria, Martin Mull pasó seis años en la School of Design de Rhode Island, donde obtuvo la licenciatura y la maestría en Bellas Artes. Tener un máster no te hace automáticamente listo, como demuestra el hecho de que Mull emprendiera una carrera de músico, cantautor y cómico. Su trayectoria de 15 años en los escenarios (en prácticamente cualquiera que contara con el sistema de sonido adecuado) fue alimentada en parte por la edición de cuatro álbumes con Capricorn Records, dos con ABC Records y uno con Elektra Records. «I’m Everyone I’ve Ever Loved» fue nominado a un Grammy a la mejor grabación de comedia. Al año siguiente, «Sex and Violins» fue nominado al mejor diseño de carátula.

Mull debutó como actor en la serie «Mary Hartman, Mary Hartman». A continuación presentó los programas de entrevistas de media hora «Fernwood 2 Night» y «America 2Nite». En años posteriores, Mull apareció en las teleseries de la CBS «Domestic Life» y «His and Hers», y presentó «The History of White People», un falso documental de Cinemax en seis partes que ganó el premio ACE de la televisión por cable y el premio WGA del Gremio de Escritores estadounidense (WGA), y que fue destacado entre los diez mejores programas del año por la revista TIME. Además, Mull pasó ocho años encarnando a un personaje fijo en las series de éxito «Roseanne» y «Sabrina, cosas de brujas».

Desde 1978, Mull ha aparecido en un gran número de largometrajes, protagonizando algunos de ellos como Clue, Serial y Rented Lips, película de la que fue también guionista; asimismo, ha aparecido en Señora Doubtfire, papá de por vida (Mrs. Doubtfire), Un padre en apuros (Jingle All the Way), Las locas peripecias de un señor mamá (Mr. Mom), Fiebre musical (FM) y Mi guardaespaldas (My Bodyguard). Martin es también pintor, y sus cuadros se han expuesto en numerosos museos y galerías de todo el mundo.