Mary McDonnell es una renombrada actriz por su trabajo tanto en televisión, como en cine y teatro. En su calidad de actriz nominada al Oscar en dos ocasiones, McDonnell ha transformado tanto sus papeles en filmes de época como los que transcurren en la actualidad en unos retratos de personajes dinámicos.
McDonnell recibió su primera nominación al Oscar a la mejor actriz secundaria por encarnar a De pie con el puño en alto, una mujer blanca que se ha criado entre los Sioux, en el film de Kevin Costner, Bailando con lobos (Dances With Wolves, 1992). Asimismo, recibió la primera de sus dos nominaciones a los Globos de Oro por esa misma interpretación. La actriz logró la segunda nominación al Oscar y al Globo de Oro a la mejor actriz por su retrato de una estrella de culebrones televisivos parapléjica en el film de John Sayles, Passion Fish (Passion Fish, 1992), una historia que aproxima la relación entre una mujer y su taciturno cuidador.
Algunos de los filmes en el haber de su dilatada carrera son el aplaudido film autoral y de culto, Donnie Darko (Donnie Darko, 2001); Nola (2003), con Emmy Rossum; dos cintas de Lawrence Kasdan: Grand Canyon: el alma de la ciudad (Grand Canyon, 1991), y Mumford: algo va a cambiar tu vida (Mumford, 1999); el thriller de ciencia-ficción de Roland Emmerich, Independence Day (Independence Day, 1996), con Bill Pullman y Will Smith; Ganar de cualquier manera (Blue Chips, 1994), de William Friedkin, con Nick Nolte; y Los fisgones (Sneakers, 1992), con Robert Redford, Sidney Poitier y Sir Ben Kingsley.
McDonnell aparecerá luego en Margin Call (2011), enmarcado entre bastidores de un banco de inversiones a lo largo de las 24 horas previas a una crisis financiera. La actriz tiene un cameo esencial con Kevin Spacey.
Igualmente, fue objeto de críticas muy destacadas por su retrato de la Presidenta Laura Roslin en la tremendamente exitosa serie de Sci-Fi channel, Galáctica, estrella de combate (Battlestar Galactica, 2004-2009), uno de los shows con mayor audiencia en la noche de los viernes, superando tanto a programas por cable como a emisiones por aire en capas demográficas esenciales. McDonnell también logró una nominación a los Emmy por su papel de aparición recurrente en la serie televisiva Urgencias (ER, 2001-2002). Otros títulos televisivos de la actriz son la serie de la CBS, High Society (1995-1996); la adaptación de la TNT de El reloj americano (The American Clock, 1993), de Arthur Miller; el aplaudido telefilm de la CBS, Bajo la máscara (Behind The Mask, 1999); y Two Voices (1997), con Gail OGrady, para Lifetime Television. En Anatomía de Grey (Greys Anatomy, 2008-2009), de la ABC, la actriz daba vida a la Dra. Virginia Dixon, una brillante cirujana cardiotorácica que combate el síndrome de Asperger. Actualmente, McDonnell tiene un papel de aparición recurrente en The Closer (2009-2010), como capitán Sharon Raydor, una oficial de policía que está de punta contra la Brenda de Kyra Sedwick.
McDonnell comenzó la carrera en los proscenios, y llegó a actuar en un amplio espectro de producciones tanto en Broadway como en el Off-Broadway. Obtuvo un Premio Obie por su interpretación en STILL LIFE, de Emily Mann; y fue protagonista en producciones del Off-Broadway como BURIED CHILD, de Sam Shepard, ganador del Premio Pulitzer; SAVAGE IN LIMBO, de John Patrick Shanley; ALL NIGHT LONG, de John OKeefe; BLACK ANGEL, de Michael Cristofer; A WEEKEND NEAR MADISON, de Kathleen Tolan; DEATH OF A MINER, de Paula Cizmar; y NATIONAL ANTHEM, de Dennis McIntyre. En Broadway, la actriz ha participado en piezas como SUMMER AND SMOKE, de Tennessee Williams; la pieza ganadora del Pulitzer, THE HEIDI CHRONICLES, de Wendy Wasserstein; y EXECUTION OF JUSTICE, de Emily Mann.
McDonnell reside actualmente en California con su esposo y dos hijos.