Nacido en Nueva York, Mather Zickel irrumpió en escena con su retrato memorable y extraño de Bill Murray en la película de la semana de ABC, The Gilda Radner Story. Con una extensa experiencia en los escenarios de Nueva York, Mather comenzó con un papel recurrente en la serie Reno 911, antes de interpretar el papel protagonista de "Darryl Freehorn" en la serie de USA, Underfunded. En el año 2006, Mather tuvo un papel protagonista en la comedia The Ten, dirigida por David Wain (junto a Winona Ryder y Paul Rudd); y en Balls of Fury, dirigida por Robert Ben Garant (junto a Christopher Walken y Dan Fogler). En ese mismo año, Mather fue invitado al Festival de Sundance para presentar Lighten Up, película dirigida por John Veiner, que él protagonizó. En 2007, Mather fue visto en televisión como el legendario Lou "Sweet Lou" Piniella de los Yankee, en la famosa miniserie de ESPN, The Bronx is Burning, trabajando junto a John Turturro y Oliver Platt. Mather también participó en numerosas producciones teatrales neoyorquinas y regionales e hizo prácticas en el Laboratorio de Teatro de Shakespeare y en la Escuela de Arte Tisch de la Universidad de Nueva York .

Mather protagonizará próximamente junto a Paul Rudd, Jason Segel y Jamie Pressley, la comedia de Dreamworks I Love You, Man, dirigida por John Hamberg.