Matt Dillon cuenta con una exitosa trayectoria que se extiende durante tres décadas, en las que ha mostrado su talento para la comedia y el drama. Dillon desplegó su versatilidad de registros con su fascinante interpretación de un policía racista en la película de Paul Haggis Colisión, muy aclamada por la crítica. Gracias a esta interpretación, recibió nominaciones a los Óscar, Globos de Oro, premios del Sindicato de Actores, Critics Choice Award y BAFTA, y ganó un premio Independent Spirit. Además, recibió un premio del Sindicato de Actores y un Critics Choice Award a mejor reparto.

Trabajó en Nada más que la verdad junto con Kate Beckinsale y Vera Farmiga; en Dos canguros muy maduros, protagonizada por John Travolta, Robin Williams y Kelly Preston, y en los títulos Blindado y Ladrones. Compartió cartel con Kate Hudson y Owen Wilson en la comedia Tú, yo y ahora... Dupree, y participó en Factótum, en la que interpretó al alter ego de Charles Bukowski. Por este papel recibió excelentes críticas en su presentación en el Festival de Cine de Cannes.

Desde su excepcional interpretación en la película Rebeldes de Francis Ford Coppola, hasta su papel de divertido y obsesionado investigador privado en Algo pasa con Mary, ha demostrado que es uno de los actores con mayor variedad de registros de su generación.

En 1990, Dillon obtuvo un IFP Spirit Award por su cruda interpretación de un drogadicto en Drugstore Cowboy, de Gus Van Sant. Desde entonces, ha aparecido en muchas otras películas, como Beautiful Girls, de Ted Demme, junto con Uma Thurman y Natalie Portman; Solteros, de Cameron Crowe; In & Out (Dentro o fuera), junto con Kevin Kline; Albino Alligator (La trampa del caimán), a las órdenes de Kevin Spacey; La ley de la calle, de Coppola; The Flamingo Kid, dirigida por Garry Marshall; Todo por un sueño, de Van Sant, junto con Nicole Kidman; y Juegos salvajes, de John McNaughton.

Además de ser un excelente actor, Dillon se estrenó como guionista y director de La ciudad de los fantasmas, protagonizada por Gérard Depardieu, Stellan Skarsgård y James Caan. Anteriormente, ya había dirigido un episodio del descarnado drama carcelario Oz, una serie de la HBO.

También ha participado en numerosos proyectos para televisión, entre los que se incluyen la adaptación de la HBO Return to Kansas City, de Irwin Shaw, y la narración de una parte del documental Dear America: cartas del Vietnam.

Los múltiples talentos de Dillon le han llevado a los escenarios de Broadway en las obras The Boys of Winter y la producción de PBS/American Playhouse The Great American Fourth of July and Other Disasters.

Entre sus últimas películas se encuentran la comedia Casi perfecta, junto con Annette Bening y Kristen Wiig; el drama Sunlight, Jr., protagonizado por Naomi Watts; y la comedia sobre un atraco El arte de robar, junto con Kurt Russell. Además, Dillon fue el protagonista de la primera temporada de la exitosa serie de M. Night Shyamalan Wayward Pines, emitida por la FOX.

El actor ha puesto voz a la película de dibujos animados Rock Dog, que se estrenó en febrero. El documental que ha dirigido sobre el cantante de soul cubano El Gran Fellove se encuentra actualmente en fase de posproducción.