Matthew Fox posee la proverbial estampa del actor protagonista, gran carisma y una presencia poderosa.

El 21 de diciembre de 2012, se le pudo ver en Guerra mundial Z, de Paramount, junto a Brad Pitt, bajo dirección de Marc Forster: una adaptación de la novela de Max Brooks acerca de una infestación de zombies. En enero de 2013, Fox intervino en En la mente del asesino (Alex Cross), de Summit Pictures, junto a Tyler Perry. La historia gira en torno al detective de Washington D.C., Alex Cross (Perry), tras la pista de un violador en serie que podría haber asesinado a su esposa embarazada años antes.

En primavera de 2011, debutó en el West End con la pieza original IN A FOREST DARK AND DEEP, escrita y dirigida por Neil LaBute. Los protagonistas son dos hermanos refugiados en una cabaña del Medio Oeste, durante una tormenta violenta. A medida que la obra avanza, el público se da cuenta de que sus asunciones respecto de los personajes son erróneas.

El actor protagonizó las seis temporadas de Perdidos, la serie dramática de aventuras de la ABC ganadora del Emmy, que sigue a los sobrevivientes de un accidente de avión caído en una grande e intimidatoria isla en algún lugar al sur del Pacífico. Fox encarna a un doctor que, de facto, se convierte en el líder del grupo, al que se esfuerza por mantener unido a medida que el estrés y el miedo hacen estragos. En 2005, compartió el premio al mejor reparto de conjunto del SAG, y fue nominado a los Globo de Oro y a los Premios de la Asociación de Críticos de Televisión por su fuerza dramática. En 2010, fue nominado a un Emmy al “Mejor actor protagonista en serie dramática.”

También intervino en la cinta de Warner Brothers, Speed Racer, adaptación con actores reales de la serie animada de los 60; el thriller En el punto de mira, de Sony, que narra desde cinco puntos de vista distintos un atentado al presidente de los EE.UU.; We Are Marshall, sobre el accidente aéreo de 1970 que acabó con las vidas de miembros del equipo de rugby de Virginia occidental, junto con la mayoría de los entrenadores, comentaristas deportivos, y muchos de los seguidores locales.

También se le conoce por protagonizar la enormemente exitosa serie de FOX Network, Party of Five, ganadora del Globo de Oro de 1996 a la Mejor serie dramática.

Nacido en un rancho de Wyoming, donde su familia criaba caballos y cultivaba cebada, Fox disfrutó de la típica educación americana que le llevó a jugar a rugby en la Universidad de Columbia, donde también estudió económicas. Con cada intento de convertirse en un exitoso broker de Wall Streetr, iba inclinándose más hacia ejercer de modelo, con algunos spots comerciales, ya convencido desde entonces de dedicarse para siempre a la interpretación.