Melissa Leo ganó un Óscar, un Globo de Oro, un premio del Sindicato de Actores (SAG) y un premio Critics' Choice por su magistral interpretación en la película de David O. Russell "The Fighter". También fue candidata al Óscar y a un premio del Sindicato de Actores (SAG) por su papel protagonista en la cinta de Courtney Hunt "Frozen River (Río Helado)", por el que recibió un premio Independent Spirit a la "mejor actriz principal" y un premio Spotlight de la National Board of Review, entre otros reconocimientos.

Interpretó por primera vez el papel de la secretaria de Defensa 'Ruth McMillan' en "Objetivo: la Casa Blanca", dirigida por Antoine Fuqua, a la que ahora vuelve a encarnar en OBJETIVO: LONDRES. Además de estos dos títulos, también ha trabajado con Morgan Freeman en "Oblivion", de Joseph Kosinski, frente a Tom Cruise, y volvió a colaborar con Fuqua en "The Equalizer: El protector", junto a Denzel Washington, con quien ya había coincidido en "El vuelo (Flight)", de Robert Zemeckis.

Los restantes créditos cinematográficos de Leo incluyen "Prisioneros", de Denis Villeneuve, con Hugh Jackman, Paul Dano, y Jake Gyllenhaal, "Betty Anne Waters", de Tony Goldwyn, frente a Hilary Swank, "Los tres entierros de Melquíades Estrada ", de Tommy Lee Jones, " El escondite", de John Polson, y "Todos están bien", de Kirk Jones, ambas con Robert De Niro, "Welcome to the Rileys", de Jake Scott, junto a James Gandolfini y Kristen Stewart, y "21 gramos", de Alejandro González Iñárritu. Compartió con sus compañeros actores de esta última película un premio al "mejor reparto coral" de la Sociedad de Críticos Cinematográficos de Phoenix.

Recientemente, ha ganado un premio Emmy como "mejor actriz invitada en una serie de comedia", por su desternillante y extravagante aparición en la comedia del canal FX "Louie". Ya había estado nominada anteriormente al Emmy por su papel en "Mildred Pierce", la miniserie de HBO dirigida por Todd Haynes. Los telespectadores también conocen a Leo por su pionera interpretación de la inspectora 'Kay Howard' en la alabada serie policiaca "Homicidio", por su papel en la serie de HBO "Treme" y por su papel principal en la serie emitida con gran éxito el pasado verano en la cadena Fox "Wayward Pines". Próximamente, protagonizará la comedia dramática de Showtime "I'm Dying Up Here", de la que Jim Carrey es productor ejecutivo.

Entre sus trabajos más recientes, formó parte del reparto nominado a un premio del Sindicato de Actores (SAG) de "La gran apuesta", de Adam McKay, ha encarnado a 'Lady Bird Johnson' en el telefilme de Jay Roach para HBO "All the Way" e interpreta a la documentalista ganadora del Óscar 'Laura Poitras' en la cinta de Oliver Stone "Snowden".

Leo estudió Arte Dramático en Mount View Theatre School de Londres y posteriormente en el programa de interpretación de SUNY Purchase.