Con una amplia lista de trabajos para cine y televisión que abarca más de quince años, a Michael Kelly lo podemos ver actualmente con Kevin Spacey y Robin Wright en el papel del formidable y astuto asistente Doug Stamper, en House of Cards de David Fincher y Beau Willimon, la serie original de Netflix nominada a los Globos de Oro y a los premios Emmy y del Sindicato de Actores, y aclamada por la crítica. Por su interpretación, Kelly obtuvo una nominación a los premios Emmy este año como mejor actor de reparto en una serie dramática. La serie empezó en 2013 y actualmente se está rodando la cuarta temporada.
Este otoño, Kelly interpretó el papel de Jon Krakauer frente a Josh Brolin, Jake Gyllenhaal, Jason Clarke y John Hawkes en la película de Baltasar Kormákur Everest, que cuenta la historia de la catástrofe de 1996 en el monte Everest.
En 2016, Kelly protagonizará con Analeigh Tipton y Sofia Black-DElia el drama de terror y ciencia ficción de Henry Joost y Ariel Schulman, Viral, que Dimension Films estrenará el 19 de febrero de 2016. La historia sucede tras el brote de un virus que aniquila a la mayor parte de la población y se centra en una joven, que documenta la nueva vida de su familia en cuarentena e intenta proteger a su hermana contagiada.
En 2013, Kelly protagonizó con Mark Ruffalo, Jesse Eisenberg y Mélanie Laurent el éxito inesperado de Louis Leterrier, Ahora me ves..., que recaudó 333 millones de dólares en todo el mundo. En 2012, Kelly protagonizó el éxito de taquilla elogiado por la crítica, de Josh Trank y Twentieth Century Fox, Chronicle, junto con Dane DeHaan y Michael B. Jordan, que cuenta la historia de tres amigos del instituto que consiguen superpoderes después de hacer un descubrimiento bajo tierra y ven cómo cambian sus vidas hasta perder el control de ellas a la vez que se enfrentan a su lado oscuro.
En 2008, Kelly encarnó al inspector Lester Ybarra frente a Angelina Jolie y John Malkovich en la película de Clint Eastwood El intercambio, que se estrenó en el Festival de Cine de Cannes y fue distribuida por Universal Pictures y Imagine Entertainment. Por su interpretación, Kelly obtuvo un codiciado puesto como uno de los "Diez actores que hay que ver", según Daily Variety.
Entre otros de sus trabajos cinematográficos, se encuentran la película de George Nolfi elogiada por la crítica, Destino oculto, con Matt Damon y Emily Blunt; Caza a la espía, de Doug Liman, con Sean Penn y Naomi Watts; Un ciudadano ejemplar, de F. Gary Gray, con Gerard Butler y Jamie Foxx; ¿Qué fue de los Morgan?; Defendor con Woody Harrelson; Invencible, con Mark Wahlberg; el éxito de taquilla de Universal Amanecer de los muertos, dirigida por Zach Snyder; Tenderness; The Narrows, dirigida por François Velle; Broken English, escrita y dirigida por Zoe Cassavetes y nominada para el Premio del Jurado del Festival de Cine de Sundance de 2007; y Loggerheads, que fue nominada para el Premio del Jurado del Festival de Cine de Sundance de 2005. Kelly también apareció en El protegido, de M. Night Shyamalan; Man on the Moon, de Milos Forman; y River Red (Festival de Cine de Sundance).
Entre sus trabajos para televisión están la miniserie de la HBO Generation Kill, que narra las experiencias de un regimiento de marines en el ataque dirigido por EE. UU. sobre Bagdad en 2003. Kelly tuvo papeles recurrentes en series de éxito como Mentes criminales: conducta sospechosa, The Good Wife, Person of Interest, Ley y orden: Acción criminal, Fringe (Al límite), Los Soprano, Kojak y Nivel 9, y apareció como actor invitado en Ley y orden: Unidad de víctimas especiales, Ley y orden, CSI: Miami, The Shield: al margen de la ley, La juez Amy, The Jury y Turno de guardia.
Miembro permanente del Actors Studio, Kelly ha actuado en obras como la producción de Arthur Penn de Major Crimes, Miss Julie en el Theatre Studio, así como en una producción de In Search of Strindberg representada en Estocolmo, Suecia.
En la actualidad, Kelly vive en la ciudad de Nueva York.