Michael McKean estudió interpretación en la Universidad Carnegie Mellon y en la Universidad de Nueva York (con Olympia Dukakis) antes de marcharse a Los Ángeles, donde se unió a Harry Shearer y David L. Lander en el equipo satírico "The Credibility Gap". En 1976, McKean y Lander se hicieron famosos como 'Lenny' y 'Squiggy' en la emblemática serie de televisión "Laverne y Shirley".

Por esa misma época, trabajaría con Steven Spielberg en "1941", Robert Zemeckis en "Frenos rotos, coches locos", Garry Marshall en "Los locos del bisturí", y Rob Reiner en "This is Spinal Tap", en la que McKean compartió créditos como actor, guionista y compositor. Entre sus restantes películas cabe mencionar: "El juego de la sospecha (Cluedo)", "Mejor solo que mal acompañado", "La tribu de los Brady", "Jack", "Ejecución Inminente" y unas setenta más, entre ellas las colaboraciones con Christopher Guest "Nuevos cineastas" (que coescribió), "Very Important perros", "Un poderoso viento" y "Nominados", y la comedia de Woody Allen "Si la cosa funciona".

McKean también ha aparecido como miembro fijo del reparto en "Saturday Night Live", "Sigue soñando", "Sessions" y "Tracey Takes On", y hacía de jefe del grupo musical y hombre serio para Martin Short en "Primetime Glick". Entre sus trabajos más recientes para televisión figura "Family Tree" (HBO) y, además, se encuentra protagonizando en la actualidad "Better Call Saul" (AMC).

Entre sus innumerables apariciones televisivas se cuentan series como: "Friends", "Murphy Brown", "Los Simpson", "Expediente X", "Ley y orden", "Smallville", "Curb your Enthusiasm – Larry David", "Barrio Sésamo", "The Unit", "Lejos de todo", "Finales felices", "Homeland" y "Ley y orden: Unidad de Víctimas Especiales".

McKean debutó como actor en Broadway en 1990, en la obra de Rupert Holmes "Accomplice", por la que obtuvo un premio Theater World. Después, McKean debutaría en un musical de Broadway en "Hairspray", tras el que vendría la producción original de Woody Allen para los escenarios "A Secondhand Memory", y el Festival Teatral de Williamstown con la obra de Tom Stoppard "On the Razzle". McKean apareció después en la reposición de Broadway de gran éxito "The Pajama Game", con Harry Connick Jr., antes de aparecer en el West End de Londres en "Love Song".

En el verano de 2008, McKean interpretó originalmente la obra de Tracy Letts "Superior Donuts" en el famoso teatro Steppenwolf de Chicago, que pasaría a Broadway al año siguiente. Michael intervino en la producción de Barrow Street Theatre de "Nuestro pueblo", "El rey Lear" en The Public, y el musical de Randy Newman "Harps and Angels", en el Mark Taper de Los Ángeles, y "Yes, Prime Minister", en el Geffen Playhouse.

McKean regresó a Broadway en la obra de Gore Vidal "The Best Man", junto a Angela Lansbury y James Earl Jones; su aparición más reciente fue en "All The Way", protagonizada por Bryan Cranston.

McKean ha grabado varios álbumes como 'David St Hubbins', de Spinal Tap, apareció en la reunión del grupo cuando actuaron en Live Earth (2007) en el estadio Wembley, para concienciar sobre el calentamiento global, y el grupo ofreció unos cuantos conciertos muy selectos en el Reino Unido durante el verano de 2009. Como compositor, guitarrista y cantante principal de Spinal Tap, St. Hubbins fue nominado (junto a sus compañeros de grupo) a dos premios Grammy al "mejor álbum de comedia" y al "mejor paquete de grabación" (enero de 2010).

En 1999, Michael tuvo la sensatez de casarse con la actriz Annette O'Toole, con quien compuso la canción nominada al Óscar "A Kiss at the End of the Rainbow", para la película "Un poderoso viento". También colaboró con Guest y Eugene Levy en la canción principal ("A Mighty Wind") del filme, que ganó un premio Grammy.

Es el primer y único campeón del popular concurso Jeopardy, en su edición de famosos, que ha conseguido ganar un millón de dólares.