Mikael Persbrandt trabaja en la película danesa Someone You Love, dirigida por Pernille Fischer Christensen, producida por el galardonado Sisse Graum (En un mundo mejor); la película del Oeste The Salvation, dirigida por Kristian Levring, en la que actúa junto a Mads Mikkelsen y Eva Green, también producida por Graum; y el drama sueco Mig äger ingen, dirigido por Kjell-Ake Andersson y basado en la exitosa novela homónima de Asa Linderborg. Recientemente ha aparecido en El hipnotista, del director Lasse Hällstrom, y en los taquilleros éxitos suecos Hamilton: en interés de la nación y Agent Hamilton: But not if it concerns your daughter.
En 2010, Persbrandt protagonizó junto a Ulrich Thomsen y Trine Dyrholm la oscarizada película de Susanne Bier Un mundo mejor, película por la que obtuvo una nominación al mejor actor en los European Film Award de 2011. Ha protagonizado las películas suecas Stockholm East y Nagon annanstans i Sverige, y por esta última estuvo nominado a los premios Guldbagge (Suecia), en 2011.
Anteriormente protagonizó la película de IFC Everlasting Moments, por la que obtuvo el premio Guldbagge al mejor actor en 2009. En 2006 obtuvo sendas nominaciones a mejor actor en los premios Bodil (Dinamarca) y en los Guldbagge Awards por su interpretación junto a Lena Olin en la película de Simon Staho Bang Bang Orangutang. También participó en otra película de Staho, Day and Night, ganadora del Hugo de plata a la mejor actuación grupal del Festival internacional de Cine de Chicago.
En 2005, Persbrandt recibió el codiciado premio Ingmar Bergman de los Guldbagge Awards. Previamente ya había sido nominado a los Guldbagge awards por su interpretación en la película de Peter Possne, Everybody Loves Alice, de 2002, y por la película del director Bo Norgren Compulsión mortal, de 1999.
En 1997, Persbrandt interpretó por primera vez al duro detective Gunvald Larsson. Este papel supuso su mayor éxito, tanto en Suecia como en Alemania, y eso le llevó a volver a interpretar Larsson en dos de las secuelas de la película. La popular serie de televisión Beck está ya compuesta por 24 películas basadas en los personajes creados por el escritor Sjöwall-Wahlöo. Persbrandt también ha prestado su voz a las versiones internacionales de Disney de las películas Buscando a Nemo, Atlantis: El imperio perdido, Mulan y Dinosaurio.
A principios de los 90, Persbrandt participó en la popular serie televisiva Rederiet (The Shipping Company). También ha participado en otras series como Storstad, Den vite riddaren, Anna Holt- Polis y Medicinmannen. Persbrandt cuenta con una amplia experiencia teatral y ha colaborado en numerosas ocasiones con el director Thorsten Flinck en producciones suecas como Three Sisters y Death of a Salesman, en el Teatro Plaza, Mr. Puntila and His Man Matti, The Good Person of Szechwan y Long Days Journey Into Night, en el Royal Dramatic Theatre. En Royal Dramatic Theatre también ha participado en las obras María Estuardo, dirigida por Ingmar Bergman, Don Juan, The Wild Duck, Miss Julie, y, recientemente, The Sea Gull.