Mischa Barton ya cuenta con una extensa filmografía y un gran recorrido teatral que la ha convertido en una de las actrices jóvenes de su generación más solicitadas. De hecho, tanto Neutrogena como Keds la han contratado como portavoz de sus marcas. Por otro lado, ha sido la protagonista femenina en la serie de la MGM, O.C. (The OC., 2003-2006). Este show se convirtió rápidamente en un fenómeno global, y no hace mucho fue objeto de una nominación al Premio de la Asociación de críticos televisivos como el "mejor programa del año."

Aunque se la vio a continuación junto a actores del nivel de Parker Posey, Paul Rudd, y Danny DeVito en la comedia negra The Oh in Ohio (2006), su debut en el largo fue en 1998 con la muy aplaudida en Sundance por parte de la crítica, Inocencia rebelde (Lawn Dogs, 1997), junto a Sam Rockwell. A su reconocida interpretación en este film, siguió su participación en Pups (1999), una versión actualizada de Bonnie and Clyde para el realizador Ash (Bang (1995)). Desde entonces, ha detentado papeles esenciales para blockbusters de 1999 como El sexto sentido (The Sixth Sense, 1999), con Bruce Willis y Haley Joel Osment; y Notting Hill (Notting Hill, 1999), con Julia Roberts y Hugh Grant. Barton invirtió en Italia el descanso de la producción de O.C. en el verano de 2005 rodando junto a Hayden Christenson el film de época de Dino DeLaurentis, Decameron.

Posteriormente, ha finalizado su trabajo en seis largos. Entre ellos, El último suspiro (Lost and Delirious, 2001), junto a Piper Perabo, para Lions Gate; y Julie Johnson (2001), junto a Courtney Love y Lili Taylor, ambas con première en Sundance. Asimismo, se la puede ver en Sueños de adolescente (Skipped Parts, 2000), con Jennifer Jason Leigh y Drew Barrymore; Tart. Quiero probarlo (Tart, 2001), con Melanie Griffith y Dominique Swain; Paranoia (Paranoid, 2000), con Jessica Alba; y Octane (2003), con Madeline Stowe y Jonathan Rhys-Myers.

Contando nueve años, la actriz comenzó su prometedora carrera en el teatro de Nueva York con un papel protagonista en Slav, de Tony Kushner. Pronto sobrevino el papel protagonista de Emma Hatrick en Twelve Dreams, de James Lapine, en el marco del célebre Lincoln Center. Entre su variado surtido de piezas representadas, cabe citar Where the Truth Lies y One Flea Spare, ambas presentes en el marco del Festival Shakespeare de Nueva York.

En absoluto una desconocida para televisión, Barton estuvo durante tres temporadas en el dramático diurno All My Children (2006). También fue la protagonista principal como Frankie, junto a Joan Plowright, en el reciente telefilm de Showtime, Frankie and Hazle (2000), producida por Barwood Films, de Barbra Streisand. Otros títulos son Un mar de esperanza (A Ring of Endless Light, 2002), de Disney Telefilm, y la serie de ABC, Una vez más (Once and Again, episodios de 2001-2002).