Missi Pyle consiguió entusiasmar a crítica y público con su llamativo papel en "Perdida", frente a Rosamund Pike y Ben Affleck. También participó en la ganadora del Óscar a la "mejor película" de 2012, "The Artist", así como en "Desmadre vacacional", con Amy Poehler, Amber Tamblyn y Rachel Dratch. Entre sus restantes créditos cinematográficos se cuentan "Charlie y la fábrica de chocolate", "Cuestión de pelotas (Dodgeball)", "Big Fish", "Se montó la gorda", "El juego del amor" y "El reportero: la leyenda de Ron Burgundy".
Pyle también cuenta en su haber con toda una serie de apariciones televisivas notables, en series como "Sarah Silverman", "Sin pegar ojo", "Las chorradas de mi padre", "Dos hombres y medio" y "Friends", entre otras muchas. El productor David E. Kelley quedó tan encantado con ella tras su trabajo en un capítulo de "Boston Legal" que creó un papel expresamente para ella en su siguiente serie, "The Wedding Bells".
Pyle nació en Texas pero se crió en Tennessee, asistió a la North Carolina School of the Arts y se trasladó a Nueva York tras su graduación para dedicarse al teatro. Mientras se encontraba allí, Pyle trabajó en el Off Broadway, donde actuó frente a John Malkovich en la producción de Steppenwolf Theater Company "The Libertine". No tardaría en debutar en la gran pantalla, frente a Helen Hunt en "Mejor... imposible" y de ahí pasó a conseguir otros papeles importantes en televisión y en el cine.
Pyle volvió a llamar nuevamente la atención con su divertidísima interpretación de la alienígena Laliari en "Héroes fuera de órbita", junto a Tim Allen, Sigourney Weaver, Alan Rickman y Tony Shalhoub.
Cuando no está trabajando para la pequeña o la gran pantalla, Pyle se dedica a componer música y actuar con su grupo. Publicó un álbum de debut titulado "Its Okay to Be Happy" con su grupo, Smith & Pyle, antes de salir de gira con su espectáculo en solitario "Sexy as Hell", que agotó todas las localidades en Joes Pub (Nueva York) y en varios locales de Los Ángeles. En la actualidad, se encuentra trabajando en un álbum con su nuevo grupo, The Nice Ladies.