Misty Upham nació en la Reserva de los Pies Negros de Montana y es descendiente directa del jefe Corredor Pesado. Descubrió su amor por la interpretación a la temprana edad de doce años. Cuando su familia se mudó a Seattle (Washington), enseguida quiso sacar partido del ambiente teatral de la ciudad y acabó formando parte de las principales compañías de teatro clásico y contemporáneo del noroeste de los Estados Unidos. Su pasión por la historia europea la impulsó a formarse en cultura medieval y la obra de Shakespeare.

La grabación de una de sus actuaciones llegó a Hollywood, y dos semanas después, la actriz ya tenía su primer agente y su primer papel cinematográfico en Skins, a las órdenes del director indígena americano Chris Eyre. Tras interpretar papeles en producciones televisivas como «Auf Wiedersehen Pet» (de la cadena BBC), Dreamkeeper (ABC) y Edge of America (Showtime), Upham probó suerte con un cortometraje escrito y dirigido por Courtney Hunt llamado Frozen River, que protagonizó la oscarizada actriz Melissa Leo. El corto pasó a ser un largometraje que ganó el Gran Premio del Jurado en Sundance 2008, fue candidato a dos Oscar y cosechó numerosos galardones en diversas partes del mundo. Por su parte, Upham fue objeto de una nominación al Independent Spirit a la mejor actriz de reparto, compitiendo con Penélope Cruz (que finalmente se llevó el premio), Debra Winger, Rosie Perez y Rosemarie DeWitt.

Tras participar como actriz invitada en la serie de la HBO «Big Love», Upham recibió la oferta del reconocido director francés Arnaud Desplechin y de la productora Jennifer Roth para interpretar a la pareja de Benicio del Toro en Jimmy P: Psychotherapy of a Plains Indian, que se presentó en el Festival de Cine de Cannes 2013. La película trata de un veterano de guerra de la tribu pies negros que sufre de estrés postraumático, y permitió a Upham rodar en la misma reserva que dejó atrás para cumplir sus sueños.

Upham acaba de terminar el rodaje de Without Fire, cortometraje basado en la historia real de una joven navajo que inventó una estufa solar para salvar a su madre asmática.

Paralelamente a su trabajo artístico, la actriz se implica en proyectos humanitarios, y en la primavera de 2013 participó en la cumbre «Mujeres del Mundo», celebrada en Nueva York con la presencia de Hillary Clinton, Ai-Jen Poo, Meryl Streep, America Ferrera y Oprah Winfrey.