Natasha Lyonne es una actriz de talento nominada en cuatro ocasiones a los Emmy, cuya creativa versatilidad y su talento siguen en aumento tras más de tres décadas en la industria.  Lyonne va más allá de los límites establecidos como productora, actriz, guionista y director.

Lyonne, junto a Amy Phoeler y Leslye Headland,  ha cocreado la serie de ocho capítulos de  Netflix «Muñeca rusa», que se estrenó en febrero de  2019 y recibió tres Premios Emmy, un total de 13 nominaciones a los mismos, una nominación a los Globos de Oro y una nominación a los Premios Gotham. Lyonne se encargó de escribir y dirigir la serie, en la que interpreta el papel de Nadia,  una joven convertida en invitada de honor de una fiesta de la que aparentemente es imposible escapar una noche en Nueva York.El programa fue elegido por Netflix para rodar una segunda temporada.

En 2019, Lyonne volvió como Nicky Nichols para la séptima y última temporada de la serie dramática original de Netflix «Orange is the New Black», para la que también dirigió un episodio.

Recientemente, Lyonne ha dirigido y protagonizado un episodio de «Awkwafina is Nora From Queens», que se estrenó en Comedy Central en enero de 2020. Lyonne también ha dirigido un episodio de la segunda temporada de «Shrill», serie protagonizada por Aidy Bryant, y un episodio de la serie de Hulu «High Fidelity», protagonizada Zoë Kravitz.

En noviembre de 2018 se anunció el lanzamiento de la productora de Lyonne y Maya Rudolph, Animal Pictures, que tiene un acuerdo televisivo de producción preferente con Amazon. Bajo este nuevo estandarte, la compañía desarrollará y producirá un portfolio de series originales, además de largometrajes y documentales.

Su próximo proyecto cinematográfico será protagonizar la película de Lee Daniels The United States Vs. Billie Holiday, sobre el legendario cantante de jazz.

En 2017, Lyonne debutó como directora con la película de Kenzo Cabiria, Charity, Chastity, en la que se mostraba la colección de otoño/invierno de 2017. También escribió el guion de la película de 11 minutos que protagonizan Maya Rudolph, Fred Armisen y Leslie Odom Jr., entre otros.En 2017, produjo y protagonizó la película de IFC Midnight Antibirth, dirigida por Danny Perez, y en la que también actuaba Chloe Sevigny. Esta película independiente de género híbrido, entre la farsa y el terror, se estrenó en el Festival de Cine de Sundance en 2016, en todo Estados Unidos ese mismo año y en Reino Unido al año siguiente.

En 2014, Lyonne estuvo nominada a los Premios Primetime Emmy a la Mejor Actriz Invitada en una Serie de Comedia por su papel en «Orange is the New Black». Sus créditos televisivos recientes incluyen apariciones esporádicos en críticas aclamadas por la crítica como «Portlandia», «Girls», «Inside Amy Schumer», «Los Simpsons» y la serie de IFC «Documentary Now!».”

Lyonne es muy conocida por sus aclamadas actuaciones en Colgados en Beverly Hills,  la popular comedia dirigida por Tamara Jenkins, y en la que tiene como compañeros de reparto a Alan Arkin y Marisa Tomei; la comedia sobre el proceso de maduración de una adolescente But I'm a Cheerleader, con Clea Duvall y RuPaul; y la romántica comedia musical de Woody Allen Todos dicen I love you. Otros títulos de su filmografía incluyen Pee-Wee's Playhouse, The Grey Zone, ZigZag, El día de la novia, Addicted to Fresno, Nunca entre amigos, Hola, mi nombre es Doris, He's Way More Famoso Than You, Casi perfecta, All About Evil, Blade Trinity (Blade 3), Die, Mommie, Die!,  Party Monster, Kate y Leopold (de James Mangold), Scary Movie 2, American Pie, America Pie 2, Cero en conducta, The Intervention, Yoga Hosers, Superagente canino, Handsome y Un gesto estúpido e inutil.

Sobre las tablas, Lyonne protagonizó junto a Ethan Hawke la oscura producción cómica de The New Group de Blood from a Stone, escrita por Thomas Nohilly y dirigida por Scott Elliott. Natasha se ganó el aplauso de la crítica por su hábil retrato de la descorazonada y postrada Grace en la producción de la Roundabout Theatre Company de Tigers Be Still, una obra escrita por Kim Rosenstock y dirigida por Sam Gold. En 2019, Lyonne copresentó Jacqueline Novak: Get On Your Knees con el productor ejecutivo Mike Birbiglia. La comedia se representó en The Cherry Lane Theatre y recibió críticas entusiastas. Otros créditos teatrales de Natascha incluyen papeles en Love, Loss, and What I Wore, una íntima colección de monólogos e historias de Delia y Nora Ephron, y el drama familiar Two Thousand Years, obra dirigida por Scott Elliot y escrita por Mike Leigh.