Nate Mooney logró el reconocimiento de la crítica por su divertidísima interpretación de Chester, un aspirante a pandillero en el telefilme de la cadena Showtime, "Just Another Story", de Gregory Qaiyum. Mooney tuvo un papel secundario en Elizabethtown y luego intervino junto a Josh Hartnett y Radha Mitchell en Crazy in Love. Más recientemente, Nate terminó el rodaje de la película de Paul Schneider, Pretty Bird, frente a Billy Crudup y Paul Giamatti, que se estrenó en el Festival de cine de Sundance de 2008.

Mooney empezó su carrera en Williamstown, hasta que se trasladó a Los Ángeles en 2003. En la pequeña pantalla, Mooney encarna al personaje recurrente Ryan McPoyle en "Colgados en Filadelfia", de la cadena FX. Interpretó a otro personaje recurrente en otra serie de FX, "The Riches", frente a Eddie Izzard y Minnie Driver. Tuvo un papel principal junto a Dakota Fanning en La telaraña de Carlota, dirigida por Gary Winick, y un papel de reparto en el western Enfrentados, protagonizado por Pierce Brosnan y Liam Neeson.