Neal McDonough ha demostrado una sorprendente versatilidad con un amplio espectro de papeles tanto cinematográficos, como televisivos y para la escena, sumándose a un selecto grupo de actores que combinan un perfil de protagonista con el arte de los actores de carácter. Recientemente, ha protagonizado, como capitán de marines, el film bélico de Clint Eastwood, Banderas de nuestros padres (Flags of Our Fathers, 2006), y ha dado vida a un guardacostas socorrista abrumado por la tragedia en The Guardian (The Guardian, 2006), junto a Kevin Costner. McDonough interviene en varios filmes recientes, entre los que hallamos The Last Time (2006), de Michael Caleo, coprotagonizado junto a Michael Keaton y Brendan Fraser; American Gothic (American Gothic, 2007), de Paul Kampf, con Patrick Wilson; y el film independiente Forever Strong (2008), para el director Ryan Little.

Habiéndose criado en Cape Cod, Massachusetts, McDonough estudió en la Universidad de Syracuse, y más tarde en la London Academy of Music and Dramatic Arts. Fue su papel coprotagonista en Minority Report (Minority Report, 2002), de Steven Spielberg, al lado de Tom Cruise, el que atrajo la atención del público hacia él.

El actor intervino en la reconocida serie Hermanos de sangre (Band of Brothers, 2001), ganadora del Globo de Oro y del Emmy, producida por Tom Hanks y Steven Spielberg; en ella daba vida a Buck Compton, un duro héroe de la Segunda guerra mundial cuya apariencia típicamente americana se ve fracturada por los horrores de la guerra. También tuvo un papel protagonista en el drama de la NBC, Medical Investigation (2004-2005), como el Dr. Stephen Connor, el jefe de un equipo de especialistas altamente preparado dedicado a la investigación de enfermedades misteriosas. McDonough también es célebre en su papel del Fiscal de Distrito David McNorris en el aplaudido drama de la NBC, Metrópolis (Boomtown, 2002-2003). Su labor obtuvo reconocimiento por parte de la Asociación de críticos televisivos con una nominación al logro personal en el arte dramático. Recientemente, también ha contribuido en la miniserie de seis horas para Sci Fi Channel, Tin Man (2007), con Zooey Deschanel y Alan Cumming.

Entre su labor para el proscenio, McDonough tiene en su haber A MIDSUMMER NIGHT'S DREAM y ALWAYS ALONE, ésta última producción propiciándole un Dramalogue al mejor actor.

En su haber, constan largometrajes como Timeline (Timeline, 2003), coprotagonizada por Paul Walker; Pisando fuerte (Walking Tall, 2004), junto a Dwayne "The Rock" Johnson; y A Perfect Little Man (1999), de Jeff Hare, que le valió el galardón al mejor actor en el Festival de cine de Atlantic City de 2000. También muy recientemente se le ha visto en Carretera al infierno (The Hitcher, 2007), de Rogue Pictures, junto a Sophia Bush; en el thriller Sé quién me mató (I Know Who Killed Me, 2007), siendo sus oponentes Lindsay Lohan y Julia Ormond; y en 88 minutos (88 Minutes, 2007), de Jon Avnet, junto a Al Pacino.

McDonough reside en Los Ángeles junto a su esposa Ruvé, y dos niños.