Nia Vardalos ha sido la protagonista y guionista de uno de los filmes independientes norteamericanos que mayor recaudación han logrado en taquilla, todo un número uno de la comedia romántica en toda la historia de Hollywood: Mi gran boda griega (My Big Fat Greek Wedding, 2002). Entre sus otros recientes filmes hallamos Connie and Carla (Connie and Carla, 2004), en la que fue protagonista junto a Toni Collette, y el venidero estreno de My Life in Ruins (2009), una comedia romántica enmarcada en Grecia en donde también es protagonista Richard Dreyfuss. Vardalos efectúa su debut como directora cinematográfica en Con el amor no hay quien pueda, en donde es también protagonista junto a John Corbett, su compañero de reparto en Mi gran boda griega.
Descubierta por Rita Wilson y Tom Hank, quien produjo Mi gran boda griega a partir del guión original de Vardalos, ésta encarnó el personaje principal de Toula, la novia.
Por la presente película, Vardalos se hizo acreedora de una nominación al Oscar al mejor guión original, una nominación al Globo de Oro a la mejor actriz en un musical o comedia, una nominación a la mejor interpretación de reparto de conjunto por parte de la Asociación de actores cinematográficos (SAG), y una nominación al mejor guión original por parte de la Asociación de guionistas. Logró el premio Independent Spirit al mejor debut como actriz y el premio Peoples Choice a la comedia cinematográfica favorita.
Vardalos escribió, protagonizó y produjo su siguiente film, Connie and Carla. En la actualidad escribe Hello My Name is Harry Brown para Tom Hanks y Universal.
Para televisión, ha sido la protagonista invitada en varios shows, entre ellos The Drew Carey Show (1997) y Larry David (Curb Your Enthusiasm, 2000), además de presentar Saturday Night Live (2002). Como cantante, ha grabado el musical de Broadway GEORGY, y una canción de cuna para el álbum Unexpected Dreams.
Por otro lado, ha ejercido como productora ejecutiva del documental A Taxi Odyssey, y ha sido la narradora del film IMAX, Greece: Secrets of the Past (2006). Asimismo, también ha sido profesora invitada sobre escritura de guión en la Universidad de Carolina del sur (USC) y en la Asociación de guionistas de América (WGA), y dirige un curso de guión para chicas desfavoecidas. Además, trabaja ampliamente con organizaciones benéficas para niños, First Book, Amber Watch, LAM y Aids research.
Nacida y criada en Winnipeg, Canadá, Vardalos fue a la Escuela de teatro Reyerson, de Toronto. Aceptó un trabajo en la taquilla de la legendaria compañía de teatro Second City con miras puestas en poder observar el espectáculo cada noche. Dos semanas más tarde, una actriz enfermó quince minutos antes de empezar la representación. Vardalos convenció a los productores de que se sabía la pieza de memoria y de que tenían que permitirle participar. Al día siguiente, se la contrató, y permaneció para interpretar y escribir doce revistas para Second City en Toronto y Chicago, y además se granjeó el premio Jeff de Chicago a la mejor actriz.