Niels Arestrup nació en 1949 en Montreuil, una población a las afueras de París, de padre danés y madre francesa.

Empezó a trabajar en los escenarios cumplidos los veinte años y estudió con algunos de los profesores más respetados de Francia, como Tania Balachova. En 1973 apareció por primera vez en un largometraje, Miss O'Gynie et les hommes fleurs, y a partir de esta fecha se le vio a menudo en papeles secundarios en cine y televisión antes de conseguir personajes protagonistas en películas como El futuro es mujer (1984), Ville étrangère (1988) y Cita con Venus (1991), con Glenn Close.

En 2006 fue galardonado con el César al Mejor Actor de Reparto por De latir mi corazón se ha parado, de Jacques Audiard, ganadora de otros siete César, Mejor Película entre ellos. Al año siguiente dirigió su primer largometraje, Le candidat, con Yvan Attal y Maurice Bénichou. En 2009 volvió a colaborar con Jacques Audiard en El profeta, ganadora de nueve César, y obtuvo su segundo galardón al Mejor Actor de Reparto.

Ganó un tercer César en 2013 por su papel en Crónicas diplomáticas, de Bertrand Tavernier. Es el único actor hasta la fecha que ha ganado tres César.

Otras conocidas películas suyas son La escafandra y la mariposa (2007), de Julian Schnabel, ganadora del Globo de Oro a la Mejor Película Extranjera; La llave de Sarah (2010), de Gilles Paquet-Brenner, y Caballo de batalla (2011), de Steven Spielberg.

Acaba de terminar el rodaje de la esperada serie política "Baron Noir", de Canal+TV, en la que interpreta al presidente de Francia.