Olivia Thirlby consiguió su primer papel en la película de Vincent Perez "El secreto", tras lo cual vino su papel como Nicole Miller en el drama sobre el 11-S de Paul Greengrass "United 93", aclamado por la crítica. Thirlby ha venido trabajando en el cine con directores tan prominentes como Kenneth Lonergan en "Margaret" y David Gordon Green en "Snow Angels". Es muy famosa por su trabajo en la sensacional y premiada "Juno", dirigida por Jason Reitman, y en "The Wackness", dirigida por Jonathan Levine, y que ganó el premio del público en el Festival de Cine de Sundance, así como el Festival Internacional de Cine de Los Ángeles. A continuación, protagonizó junto a las leyendas del cine Lauren Bacall y Ben Gazzara el cortometraje "Eve", escrito y dirigido por Natalie Portman.

Olivia realizó su debut en el off-Broadway en la producción de la Atlantic Theater Company de "Farragut North", escrita por Beau Willimon y dirigida por Doug Hughes, y que estaba coprotagonizada por John Gallagher, Jr. y Chris Noth. La revista New York Magazine la calificó como "la actriz más magnética". Posteriormente retomaría ese papel en la producción de esa obra en California en el teatro Geffen Playhouse.

Recientemente, Olivia ha aparecido como estrella invitada recurrente en varias series de televisión, entre ellas la aclamada comedia de HBO "Bored to Death". En el terreno cinematográfico, ha protagonizado "What Goes Up", dirigida por Jonathan Glatzer, y la película repleta de estrellas "New York, I Love You", una película que es una antología.

Thirlby aparecerá próximamente en el drama coral "Margaret", escrito y dirigido por Kenneth Lonergan. Tiene diversos proyectos a la vista, entre ellos "The Darkest Hour" para New Regency y "Judge Dredd" junto a Karl Urban.