Gracias al poder de los medios, Oprah Winfrey ha conseguido forjar un vínculo incomparable con gente de todo el mundo. Como presentadora y supervisora de producción del galardonado programa de gran éxito de audiencia The Oprah Winfrey Show, entretuvo, informó y animó a millones de espectadores durante 25 años. Sus logros como líder mediático global y filántropa han servido para convertirla en una de las figuras públicas más admiradas y respetadas de la actualidad.
En 1984, Oprah se trasladó a Chicago para presentar el programa matutino de entrevistas del canal WLS-TV, "AM Chicago". En menos de un año, la duración del programa se amplió hasta una hora y adoptó el nuevo nombre de "The Oprah Winfrey Show". Empezó a emitirse a nivel nacional en 1986, hasta llegar a convertirse en el programa de entrevistas de más audiencia de la historia de la televisión. En 1988, creó Harpo Studios, lo que la convertía en la tercera mujer de la industria del entretenimiento de Estados Unidos en poseer su propio estudio.
En 2008, Oprah y Discovery Communications anunciaron sus planes para crear OWN: Oprah Winfrey Network, la primera y única cadena que recibe su nombre e inspiración de un único e icónico líder. El corazón de Oprah y su instinto creativo sirven de base de la marca y del magnetismo del canal. Oprah aporta su liderazgo en programación y atrae a superestrellas de talento que se unan a ella en horario de máxima audiencia, para crear una comunidad global de espectadores afines y dirigir a esa comunidad para que conecten entre sí en las redes sociales y más allá. OWN es una empresa conjunta de Harpo, Inc. y Discovery Communications. La cadena se estrenó el 1 de enero de 2011 y está disponible en 85 millones de hogares. La empresa también incluye la galardonada plataforma digital Oprah.com. Desde julio de 2011, Oprah asumió los cargos de presidenta, consejera delegada y directora creativa de la cadena.
En abril del año 2000, Oprah y Hearst Magazines presentaron "O, The Oprah Magazine", una revista mensual que ha logrado convertirse en una de las principales publicaciones femeninas de tendencias de la actualidad.
A través de la división cinematográfica de su compañía, Harpo Films, ha producido proyectos basados en literatura clásica y moderna, que han cosechado los reconocimientos más importantes de la industria a la calidad de sus interpretaciones y de su producción. Entre los telefilmes con el sello Oprah Winfrey Presents se incluyen el galardonado "Martes con mi viejo profesor", Their Eyes Were Watching God y For One More Day. En 1998, Harpo Films produjo el gran éxito de crítica Beloved, una película de Touchstone Pictures basada en la novela ganadora del premio Pulitzer de Toni Morrison, coprotagonizada por Oprah Winfrey, Danny Glover y Thandie Newton, y dirigida por Jonathan Demme. En 2007, los coproductores Harpo Films y The Weinstein Company estrenaron The Great Debaters, dirigida por el ganador del Oscar® Denzel Washington, que también protagoniza la cinta con el ganador del Oscar® Forest Whitaker. The Great Debaters fue candidata a un Globo de Oro a la Mejor película. En otoño de 2009, Oprah Winfrey y Tyler Perry apoyaron la distribución por parte de Lionsgate de Precious, basada en la novela de Sapphire.
Oprah debutó como actriz en 1985 a las órdenes de Steven Spielberg en El color púrpura, por la que fue candidata tanto a un Oscar® como a un Globo de Oro. Sus restantes créditos como intérprete incluyen los telefilmes Alas cortadas (1997), Nunca fueron niños (1993) y Las mujeres de Brewster Place (1989). También ha prestado su voz a cintas de animación como La telaraña de Carlota (2006), Bee Movie (2007) y Tiana y el sapo (2009). Oprah debutó en Broadway como productora del musical de éxito ganador del premio Tony El color púrpura, que se estrenó el 1 de diciembre de 2005 en el teatro Broadway de Nueva York.
Oprah.com es una de las principales webs de tendencias para mujeres, que ofrece consejos sobre todos los temas posibles, desde el cuerpo, la mente y el espíritu a la comida, el hogar y las relaciones. Ofrece además exhaustivos materiales relacionados con OWN: Oprah Winfrey Network, The Oprah Winfrey Show, O, The Oprah Magazine y Oprah Radio.
Gracias a su historial ganador en la producción de programas de televisión como The Oprah Winfrey Show, Dr. Phil, Rachael Ray y The Dr. Oz Show, Oprah posee la productora de más éxito de programas diurnos de entrevistas.
A través de una empresa conjunta, Oprah puso en marcha el canal de radio por satélite Oprah & Friends en septiembre de 2006, que se cambiaría el nombre a Oprah Radio en 2009, y se emite en SiriusXM Radio.